結(jié)腸癌
- 掛號(hào)科室：
- 發(fā)病部位：腸
- 傳染性：無(wú)傳染性
- 傳播途徑：
- 多發(fā)人群：多見(jiàn)于中老年人，30～69歲占絕大多數(shù)，男性多于女性。
- 典型癥狀：癌細(xì)胞逆行播散 排便感 便秘伴劇烈腹痛 便血且血與糞便混合 便血
一、癥狀
結(jié)腸癌多見(jiàn)于中老年人，30～69歲占絕大多數(shù)，男性多于女性。早期癥狀多不明顯，中晚期病人常見(jiàn)的癥狀有腹痛及消化道激惹癥狀，腹部腫塊，排便習(xí)慣及糞便性狀改變，貧血及慢性毒素吸收所致癥狀及腸梗阻、腸穿孔等。
排便習(xí)慣或糞便性狀的改變，多數(shù)表現(xiàn)為大便次數(shù)增多，不成形或稀便，大便帶血及粘液。有時(shí)便秘或腹瀉與便秘交替，大便變細(xì)。中下腹部疼痛，程度輕重不一，多為隱痛或脹痛。右半結(jié)腸癌患者常發(fā)現(xiàn)腹部腫塊。注意有無(wú)貪血、消瘦、乏力、水腫、低蛋白血癥等全身癥狀、腫瘤壞死或繼發(fā)感染時(shí)，患者常有發(fā)熱。
1.腹痛及消化道激惹癥狀
多數(shù)病人有不同程度的腹痛及腹部不適，如腹部隱痛、右側(cè)腹飽脹、惡心、嘔吐及食欲不振等。進(jìn)食后癥狀常加重，有時(shí)伴有間歇性腹瀉或便秘、易與右下腹常見(jiàn)的慢性闌尾炎、回盲部結(jié)核、回盲部節(jié)段性腸炎或淋巴腫瘤相混淆。結(jié)腸肝曲癌可表現(xiàn)為右上腹陣發(fā)性絞痛，類似慢性膽囊炎。一般認(rèn)為，右半結(jié)腸癌疼痛常反射至臍上部;左半結(jié)腸癌疼痛常反射至臍下部。如癌瘤穿透腸壁引起局部炎性粘連，或在慢性穿孔之后形成局部膿腫時(shí)，疼痛部位即為癌腫所在的部位。
2.腹部腫塊
一般形狀不規(guī)則，質(zhì)地較硬，表面呈結(jié)節(jié)狀。橫結(jié)腸和乙狀結(jié)腸癌早期有一定的活動(dòng)度及輕壓痛。升、降結(jié)腸癌如已穿透腸壁與周圍臟器粘連，慢性穿孔形成膿腫或穿破鄰近臟器形成內(nèi)瘺時(shí)，腫塊多固定不動(dòng)，邊緣不清楚，壓痛明顯。
3.排便習(xí)慣及糞便性狀改變
為癌腫壞死形成潰瘍及繼發(fā)感染的結(jié)果。因毒素刺激結(jié)腸產(chǎn)生排便習(xí)慣改變，排便次數(shù)增加或減少，有時(shí)腹瀉與便秘交替出現(xiàn)，排便前可有腹部絞痛，便后緩解。如癌腫位置較低或位于直腸，可有肛門(mén)墜痛、排便不暢或里急后重等直腸刺激癥狀。糞便常不成形，混有黏液、膿血，有時(shí)含血量較大常被誤診為痢疾、腸炎、痔出血等。
4.貧血及慢性毒素吸收癥狀
癌腫表面壞死形成潰瘍可有持續(xù)性小量滲血，血與糞便混合不易引起病人注意。但可因慢性失血，毒素吸收及營(yíng)養(yǎng)不良而出現(xiàn)貧血、消瘦、無(wú)力及體重減輕。晚期病人有水腫、肝大、腹水、低蛋白血癥、惡病質(zhì)等現(xiàn)象。如癌腫穿透胃、膀胱形成內(nèi)瘺也可出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀。
5.腸梗阻和腸穿孔
因腸腔內(nèi)腫塊填塞、腸管本身絞窄或腸腔外粘連、壓迫所致。多表現(xiàn)為進(jìn)展緩慢的不完全性腸梗阻。梗阻的早期病人可有慢性腹痛伴腹脹、便秘，但仍能進(jìn)食，食后癥狀較重。經(jīng)瀉藥、洗腸、中藥等治療后癥狀多能緩解。經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間的反復(fù)發(fā)作之后梗阻漸趨于完全性。有些病人以急性腸梗阻的形式出現(xiàn)，在老年人的急性結(jié)腸梗阻中約半數(shù)以上由結(jié)腸癌所引起。當(dāng)結(jié)腸發(fā)生完全性梗阻時(shí)，因回盲瓣阻擋結(jié)腸內(nèi)容物逆流至回腸而形成閉袢性腸梗阻。從盲腸至梗阻部位的結(jié)腸可以極度膨脹，腸腔內(nèi)壓不斷增高，迅速發(fā)展為絞窄性腸梗阻，甚至腸壞死穿孔，引起繼發(fā)性腹膜炎，有些患者既往癥狀不典型，很難在術(shù)前明確診斷。位于盲腸、橫結(jié)腸、乙狀結(jié)腸的癌腫在腸蠕動(dòng)劇烈時(shí)可導(dǎo)致腸套疊。
結(jié)腸癌病人不一定具備上述典型癥狀，其臨床表現(xiàn)與癌腫部位、病理類型及病程長(zhǎng)短有一定關(guān)系。以結(jié)腸脾曲為界可將結(jié)腸分為左、右兩半部，兩半部無(wú)論從胚胎起源、血液供應(yīng)、解剖生理功能、腸內(nèi)容物性狀及常見(jiàn)癌腫類型均有所不同，故臨床表現(xiàn)、診斷方法、手術(shù)方法及預(yù)后均有明顯差異。
右半結(jié)腸胚胎起源于中腸、腸腔較大，腸內(nèi)容物呈液態(tài)，主要功能之一為吸收水分，癌腫多為腫塊型或潰瘍型，表面易出血、繼發(fā)感染產(chǎn)生的毒素易被吸收。常見(jiàn)的3種主要癥狀為右側(cè)腹前及消化道激惹癥狀、腹部腫塊、貧血及慢性毒素吸收后的表現(xiàn)，而出現(xiàn)腸梗阻的機(jī)會(huì)較少。
左半結(jié)腸胚胎起源于后腸，腸腔較細(xì)，腸內(nèi)容物呈固態(tài)，主要功能為貯存及排出糞便，癌腫多屬浸潤(rùn)型易致腸腔環(huán)形絞窄。常見(jiàn)的3種主要癥狀為排便習(xí)慣改變，血性便及腸梗阻。腸梗阻可表現(xiàn)為突然發(fā)作的急性完全性梗阻，但多數(shù)為慢性不完全性梗阻，腹脹很明顯，大便變細(xì)形似鉛筆，癥狀進(jìn)行性加重最終發(fā)展為完全性梗阻。當(dāng)然，這種區(qū)分并非絕對(duì)，有時(shí)僅有1～2種臨床表現(xiàn)。
二、體征
體格檢查所見(jiàn)可因病程不同而異。早期病人可無(wú)陽(yáng)性體征;病程較長(zhǎng)者腹部可觸及腫塊，也可有消瘦、貧血、腸梗阻的體征。如患者間斷出現(xiàn)腹部“氣串樣”腫塊，同時(shí)伴有絞痛和腸鳴音亢進(jìn)，應(yīng)考慮到結(jié)腸癌引起成人腸套疊的可能性。如發(fā)現(xiàn)左鎖骨上淋巴結(jié)腫大、肝大、腹水、黃疸或盆腔內(nèi)腫塊多屬晚期表現(xiàn)。肝、肺、骨的轉(zhuǎn)移局部均有壓痛。
可捫及腹部包塊或指腸指診時(shí)發(fā)現(xiàn)包塊，包塊多質(zhì)硬伴有壓痛，形態(tài)不規(guī)則。貧血、消瘦、惡病質(zhì)。伴淋巴轉(zhuǎn)移者壓迫靜脈回流可引起腹水，下肢水腫，黃疸等。
三、診斷標(biāo)準(zhǔn)
直腸指診為不可忽略的檢查方法，一般能了解距肛門(mén)8cm范圍內(nèi)有無(wú)息肉、腫塊、潰瘍。低位乙狀結(jié)腸癌可經(jīng)腹部、直腸雙合診觸及。同時(shí)應(yīng)注意盆腔內(nèi)有無(wú)轉(zhuǎn)移性腫塊。女病人可行腹部、直腸、陰道三合診。
結(jié)腸癌治療的基本前提就是有一個(gè)全面的、正確的腫瘤診斷。腫瘤的診斷是在綜合病史、體檢、相關(guān)器械檢查基礎(chǔ)上得出的結(jié)論，一般術(shù)前診斷主要包括腫瘤情況和全身其他情況。
1.腫瘤情況
1)腫瘤的定位診斷：
即明確腫瘤存在的部位、了解腫瘤與相鄰組織器官的關(guān)系、有否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
臨床上要明確腫瘤所在的解剖部位，我們可以通過(guò)下列各種定位診斷技術(shù)來(lái)確定：A.體檢明確腫塊部位，是一種簡(jiǎn)單有效的辦法，但要注意部分游離度較大的橫結(jié)腸和乙狀結(jié)腸腫瘤可不在常規(guī)位置上，造成判斷失誤。B.B超、CT、MRI可以確定腫塊存在與否以及腫塊的部位，但有時(shí)腫瘤較小，上述檢查無(wú)法判斷。C.纖維結(jié)腸鏡檢查除了在直腸外，其他部位的定位功能是不可靠的，主要是由于腸鏡和腸管之間的非直線關(guān)系造成的，腸管是可以被拉長(zhǎng)或套疊，臨床上經(jīng)常可以看到腸鏡定位與手術(shù)發(fā)現(xiàn)巨大的差異，造成手術(shù)困難。D.結(jié)腸腫瘤的最好定位診斷方法是鋇灌腸檢查，它可以給我們最直觀、準(zhǔn)確的腫瘤部位，同時(shí)還可以給我們腸管的長(zhǎng)度、松緊度，幫助我們確定手術(shù)切口選擇及切除腸段的范圍。
除了明確腫瘤的解剖部位外，非常重要的是了解腫瘤與周圍組織器官的關(guān)系，特別是與重要器官、大血管的關(guān)系，一般的結(jié)腸與周圍組織的關(guān)系不太密切，只有腫瘤較大的時(shí)候方可侵犯其他器官，主要的有巨大回盲部腫瘤侵犯髂血管、輸尿管;結(jié)腸肝區(qū)癌侵犯十二指腸和胰頭;降乙結(jié)腸癌侵犯輸尿管等。術(shù)前了解腫瘤與周圍組織的關(guān)系對(duì)術(shù)前切除的判斷、患者和家屬的告知有確定價(jià)值。
對(duì)于惡性腫瘤來(lái)講，除了原發(fā)腫瘤的情況非常重要外，轉(zhuǎn)移灶的情況更重要，因?yàn)橛辛宿D(zhuǎn)移灶后，整個(gè)治療計(jì)劃將發(fā)生重大變化，因此術(shù)前仔細(xì)檢查可能的轉(zhuǎn)移灶是手術(shù)前常規(guī)檢查。對(duì)結(jié)腸癌來(lái)說(shuō)，盆底種植轉(zhuǎn)移、腹膜后淋巴結(jié)、肝臟、肺是轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，應(yīng)該常規(guī)檢查。對(duì)于少見(jiàn)的骨、腦、腎上腺多根據(jù)臨床癥狀來(lái)決定是否進(jìn)行腦CT、骨掃描等檢查。
2)腫瘤的定性診斷：
疾病的定性診斷是要求明確下列問(wèn)題：①疾病是不是腫瘤;②是惡性腫瘤還是良性腫瘤;③是惡性腫瘤的哪一類，哪一型。前二者決定了是否要手術(shù)和手術(shù)的范圍;而后者將決定手術(shù)的方式。
雖然體檢、B超、CT、MRI、內(nèi)鏡檢查可以進(jìn)行初步的定性診斷，但結(jié)腸癌的定性診斷最后還是要靠組織病理學(xué)診斷。
應(yīng)該注意的是，臨床上基本可以確診的惡性腫瘤，有時(shí)病理檢查卻不一定是惡性。有作者報(bào)道結(jié)直腸癌術(shù)前病理檢查反復(fù)8次 (包括纖維結(jié)腸鏡檢查、乙狀結(jié)腸鏡檢查、擴(kuò)肛活檢)方診斷的事例。此與組織活檢部位、關(guān)檢組織塊大小有關(guān)。故當(dāng)臨床懷疑惡性腫瘤時(shí)一定要反復(fù)檢查，千萬(wàn)不能隨意放棄檢查，耽誤了疾病的診治。在結(jié)腸癌的臨床處理上，對(duì)術(shù)前病理有以下幾點(diǎn)要求：對(duì)結(jié)腸癌和肯定可以保留肛門(mén)的結(jié)腸癌，目前的病理可以是不確定的，但是一定要有明確的病灶，且達(dá)到一定的大小;對(duì)于不能明確保留肛門(mén)的直腸癌，一定要有病理學(xué)診斷，才能手術(shù)。
3)腫瘤的定量診斷：
腫瘤的定量診斷廣義上可以分為2個(gè)方面：①腫瘤的大小。可有2種表示法：腫瘤最大垂直徑表示法和腫瘤侵犯腸管周徑表示法。前者多用于較大的腫瘤情況，一般用腫瘤的最大徑與其最大垂直徑相乘，以厘米表示;后者多用于腫瘤中小、尚局限于腸管范圍，臨床上用腫瘤所占腸管的周徑范圍來(lái)表示，如1/2圈;②腫瘤的體積或重量，腫瘤的體積和重量在腸癌上應(yīng)用較少，該方法多用于較大的實(shí)體腫瘤，如軟組織腫瘤。
4)腫瘤的術(shù)前分期：
結(jié)腸癌的術(shù)前分期和其他腫瘤一樣，存在著分期的準(zhǔn)確性問(wèn)題。一般根據(jù)以上的腫瘤定位、定性、定量可以給出一個(gè)術(shù)前分期，這個(gè)分期往往與術(shù)后分期有較大的差異。目前的研究已經(jīng)顯示，對(duì)于結(jié)腸癌的術(shù)前分期，臨床指導(dǎo)意義不大，但對(duì)于WHO分期Ⅱ或Ⅲ期的即已侵出腸壁或有轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的中下段直腸癌，術(shù)前分期意義重大，可以指導(dǎo)新輔助放化療。
2.全身非腫瘤疾病的診斷和處理
在處理腫瘤疾病時(shí)，對(duì)全身其他組織和器官的健康狀況的了解和處理亦是制定治療方案的重要依據(jù)。
1)機(jī)體狀態(tài)的檢查：
腫瘤是一個(gè)隨著年齡增加而增加的疾病，多數(shù)患者大于50歲。他們多數(shù)合并有一些慢性疾病，如心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、肝腎系統(tǒng)疾病、糖尿病等。師英強(qiáng)報(bào)道1組高齡結(jié)腸癌病人，66%合并有各種類型慢性疾病。作者強(qiáng)調(diào)對(duì)任何腫瘤患者都要進(jìn)行全面的身體檢查，包括：常規(guī)的心電圖、胸片、肝腎功能、血常規(guī)、出凝血功能、傳染性疾病、糖尿病相關(guān)檢查。對(duì)于有癥狀的或檢查有提示的情況，要進(jìn)行進(jìn)一步的檢查，如超聲心動(dòng)圖、心功能、肺功能、腦電圖、骨髓功能的檢查。
2)糖尿病的檢查：
糖尿病與結(jié)腸癌的關(guān)系密切。普通60歲以上人群，糖尿病發(fā)病率為42.7%。由于糖尿病與結(jié)腸癌有相同的致病因素，如高蛋白、高脂肪、高熱卡、低纖維素、少運(yùn)動(dòng)等，結(jié)腸癌患者合并糖尿病的情況明顯高于普通人群。莫善兢對(duì)1993～1994年收治的結(jié)腸癌和胃癌研究顯示：結(jié)腸癌的糖尿病檢出率為17.6%，而胃癌的糖尿病檢出率僅為6.3%(P<0.025)，同時(shí)明顯高出普通人群。由于糖尿病本身的糖代謝紊亂，以及手術(shù)狀態(tài)下的應(yīng)激反應(yīng)，可以使手術(shù)的吻合口愈合延緩、抗感染能力下降，增加手術(shù)后并發(fā)癥。因此術(shù)前檢測(cè)出糖尿病患者是非常重要的。多數(shù)醫(yī)院采用糖尿病史和空腹血糖來(lái)檢查糖尿病，但莫善兢研究提示：只有14.3%的患者可以通過(guò)糖尿病史來(lái)檢出;37.1%的患者可以通過(guò)空腹血糖來(lái)檢出;糖耐量實(shí)驗(yàn)是最可靠的檢測(cè)方法，最好在有吻合的手術(shù)前，進(jìn)行常規(guī)的糖耐量檢查。在做糖耐量實(shí)驗(yàn)中，部分患者有以下1或2點(diǎn)異常雖然不能診斷為糖尿病，但也提示該患者有糖代謝異常，在手術(shù)應(yīng)激情況下也需要注意檢測(cè)或應(yīng)用胰島素控制血糖。
①WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)(1998)：A.糖尿病代謝紊亂癥狀 隨機(jī)血糖≥11.1mmol/L;或B.空腹血糖≥7.0mmol/L;或C.OGTT中餐后2h血糖≥11.1mmol/L。
②空腹血糖≥6.1～<7.0mmol/L，或餐后2h血糖≥7.8至<11.0mmol/L為糖耐量減低。
③癥狀不典型者，需另一天再次證實(shí)。對(duì)于無(wú)癥狀的患者必須有2次血糖異常才能診斷。
一、結(jié)腸癌疾病
臨床發(fā)現(xiàn)某些因素可能大大增加發(fā)病的危險(xiǎn)性。它們包括：
1.發(fā)病年齡
大多數(shù)病人在50歲以后發(fā)病。
2.家族史
如果某人的一級(jí)親屬，比如說(shuō)父母，得過(guò)結(jié)直腸癌的，他在一生中患此病危險(xiǎn)性比普通人群要高8倍。大約四分之一的新發(fā)病人有結(jié)直腸癌的家族史。
3.結(jié)腸疾病史
某些結(jié)腸疾病如克隆氏病或潰瘍性結(jié)腸炎可能增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。他們結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是常人的30倍。
4.息肉
大部分結(jié)直腸癌是從小的癌前病變發(fā)展而來(lái)，它們被稱為息肉。其中絨毛樣腺瘤樣息肉更容易發(fā)展成癌，惡變得機(jī)會(huì)約為25%;管狀腺瘤樣息肉惡變率為1-5%。
5.基因特征
一些家族性腫瘤綜合癥，如遺傳性非息肉病結(jié)腸癌，可明顯增加結(jié)直腸癌的發(fā)病機(jī)會(huì)。而且發(fā)病時(shí)間更為年輕。
二、發(fā)病原因
一些結(jié)腸癌流行病學(xué)研究表明：社會(huì)發(fā)展?fàn)顩r、生活方式及膳食結(jié)構(gòu)與結(jié)腸癌密切相關(guān)，并有現(xiàn)象提示影響不同部位、不同年齡組結(jié)腸癌發(fā)病的環(huán)境、遺傳因素可能存在差異。環(huán)境(尤其是飲食)、遺傳、體力活動(dòng)、職業(yè)等，是影響結(jié)腸癌發(fā)病的可能病因因素。
1.飲食因素
流行病學(xué)研究表明，有70%～90%的腫瘤發(fā)病與環(huán)境因素和生活方式有關(guān)，而其中40%～60%的環(huán)境因素在一定程度上與飲食、營(yíng)養(yǎng)相關(guān)聯(lián)，故在腫瘤發(fā)病中飲食因素被看作是極為重要的因素。
(1)高脂、高蛋白、低纖維素的作用機(jī)制：
可歸納如下：①影響腸道脂質(zhì)代謝，高脂飲食使7a-脫羥基化酶活性增高，導(dǎo)致次級(jí)膽酸形成增多，而纖維素的作用正相反，并通過(guò)抑制重吸收、稀釋及吸附、螯合作用，降低腸道的脫氧膽汁酸濃度增加糞便中固相物質(zhì)，促進(jìn)排出;一些飲食因素(如鈣離子)可降低腸道離子化脂肪酸和游離膽汁酸的水平，這兩種物質(zhì)均對(duì)腸道上皮有損傷作用;抑制腸道膽固醇的降解。牛奶、乳糖、半乳糖具有抑制膽烷氧化還原作用。②纖維素還具有改變腸道菌群，影響腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的作用，并影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的生長(zhǎng)速度，調(diào)解腸道酸堿度，以及通過(guò)黏蛋白加強(qiáng)黏膜屏障作用，減少腸內(nèi)有毒物質(zhì)對(duì)腸上皮的侵害;③高脂肪及部分碳水化合物能增加腸道細(xì)胞酶的活性(如葡萄糖醛酸酶、鳥(niǎo)氨酸脫羥酶、硝基還原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、環(huán)氧酶)，促進(jìn)致癌物、輔癌物的產(chǎn)生。④生物大分子活性的影響。當(dāng)胞漿酸化時(shí)，DNA合成受抑，細(xì)胞周期延長(zhǎng)。
(2)維生素：
病例對(duì)照研究表明胡蘿卜素、維生素B2、維生素C、維生素E均與降低結(jié)腸癌發(fā)病相對(duì)危險(xiǎn)度有關(guān)，并呈劑量反應(yīng)關(guān)系。維生素D和鈣具有保護(hù)作用。
(3)蔥蒜類：
蔥蒜類食品對(duì)機(jī)體的保護(hù)作用已受到廣泛的重視，并在實(shí)驗(yàn)中多次證實(shí)了該類食物對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用。大蒜油能明顯減少用二甲基膽蒽引起的結(jié)腸黏膜細(xì)胞損傷，并能使小鼠結(jié)腸癌誘發(fā)率降低75%。病例對(duì)照研究結(jié)果，高攝入蒜類食品者結(jié)腸癌的發(fā)病危險(xiǎn)是低攝入組的74%。
(4)食鹽和腌制食品：
食鹽量與胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌之間的關(guān)系，研究高鹽攝入量組，3種癌癥的相對(duì)危險(xiǎn)度均增高，病例對(duì)照研究結(jié)果提示每周攝取3次以上腌制食品發(fā)生結(jié)腸癌的超額危險(xiǎn)度是不足1次者的2.2倍(P<0.01)，左半結(jié)腸癌為2.1倍，右半結(jié)腸癌為1.8倍。該危險(xiǎn)因素的解釋可能與食品腌制過(guò)程所產(chǎn)生的致癌物有關(guān)，而高鹽攝入可能是一種伴隨狀態(tài)。
(5)茶：
茶多酚是1種強(qiáng)抗氧化劑，能抑制致癌劑的誘癌作用。病例對(duì)照研究結(jié)果，每周飲茶(綠茶或紅茶)3次以上者的直腸癌發(fā)病危險(xiǎn)為不足1次者的75%，而與結(jié)腸癌組相關(guān)不密切。近10余年來(lái)，研究提示飲茶與結(jié)腸癌發(fā)病危險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)性，但也有與此相反結(jié)果報(bào)道。由于飲茶對(duì)防止結(jié)腸癌的保護(hù)性作用的人群研究結(jié)果較少，目前還難以評(píng)價(jià)飲茶在人結(jié)腸癌發(fā)病過(guò)程中所起的作用。咖啡與結(jié)腸癌之間的關(guān)系尚難以確定。
(6)微量元素和礦物質(zhì)：
①硒：多種癌癥的病死率(包括結(jié)腸癌)與當(dāng)?shù)厣攀澄鴶z入量及土壤硒含量呈負(fù)相關(guān)。推測(cè)硒和鉀與結(jié)腸癌低發(fā)病危險(xiǎn)性相關(guān)。但有認(rèn)為這些因素可能僅僅是一些伴隨因素，而并不直接影響人群結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。②鈣：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鈣能改善脫氧膽酸對(duì)腸道上皮的毒性作用。有學(xué)者認(rèn)為腸道中膽汁酸與游離脂肪酸的濃度增加可以促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生，而鈣可以與之結(jié)合形成不溶性的皂化物，使得它們對(duì)腸道上皮刺激與毒性作用減輕。一些流行病學(xué)研究也提示，鈣攝入可防止結(jié)腸癌的發(fā)生起保護(hù)作用。
2.職業(yè)因素與體力活動(dòng)
結(jié)腸癌患者中絕緣石棉生產(chǎn)工人較常見(jiàn)，并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)吞食石棉纖維能夠穿透腸黏膜。此外，金屬工業(yè)、棉紗或紡織工業(yè)和皮革制造業(yè)等。已經(jīng)證實(shí)，在塑料、合成纖維和橡膠的生產(chǎn)過(guò)程，經(jīng)常應(yīng)用的一種化合物質(zhì)——丙烯腈有誘發(fā)胃、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和乳房腫瘤的作用，且接觸該物質(zhì)的紡織工人，其肺癌和結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。盡管如此，一般并不認(rèn)為結(jié)腸癌是一種職業(yè)病。
在職業(yè)體力活動(dòng)的分析中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期或經(jīng)常坐位者患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性是一些體力活動(dòng)較大職業(yè)的1.4倍，并與盲腸癌的聯(lián)系較為密切。病例對(duì)照研究結(jié)果，中等強(qiáng)度體力活動(dòng)對(duì)防止結(jié)腸癌(尤其是結(jié)腸癌)起保護(hù)性作用。
3.遺傳因素
據(jù)估計(jì)在至少20%～30%的結(jié)腸癌患者中，遺傳因素可能起著重要的作用，其中1%為家族性多發(fā)性息肉病及5%為遺傳性無(wú)息肉結(jié)腸癌綜合征患者。遺傳性家族性息肉病中80%～100%的患者在59歲以后可能發(fā)展為惡性腫瘤。此外，家族性結(jié)腸多發(fā)性息肉病患者發(fā)生左側(cè)結(jié)腸癌占多數(shù)，而遺傳性非息肉綜合征患者多患右側(cè)結(jié)腸癌。
通過(guò)全人群的病例對(duì)照譜系調(diào)查(1328例結(jié)腸癌先證者家系和1451例人群對(duì)照家系)，結(jié)果表明：各不同先證者組別一級(jí)親屬結(jié)腸癌曾患率顯著高于二級(jí)親屬。結(jié)腸癌先證者診斷時(shí)年齡與其一級(jí)親屬結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，先證者年齡越輕，家族一級(jí)親屬發(fā)生結(jié)腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度越大，≤40歲結(jié)腸癌先證者一級(jí)親屬的相對(duì)危險(xiǎn)度是>55歲組的6倍。對(duì)于有結(jié)腸癌家族史的家族成員(一級(jí)親屬)，尤其是對(duì)結(jié)腸癌發(fā)病年齡在40歲以下者的家族成員，應(yīng)給予高度重視。
4.疾病因素
(1)腸道炎癥與息肉：
腸道慢性炎癥和息肉、腺瘤及患廣泛潰瘍性結(jié)腸炎超過(guò)10年者：發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群高數(shù)倍。有嚴(yán)重不典型增生的潰瘍性結(jié)腸炎患者演變?yōu)榻Y(jié)腸癌的機(jī)會(huì)約為50%，顯然，潰瘍性結(jié)腸炎患者發(fā)生結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較一般人群要高。我國(guó)的資料提示發(fā)病5年以上者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)性較一般人群高2.6倍，而與直腸癌的關(guān)系不密切。對(duì)于病變局限且間歇性發(fā)作者，患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性較小。
Crohn病亦是一種慢性炎癥性疾病，多侵犯小腸，有時(shí)也累及結(jié)腸。越來(lái)越多的證據(jù)表明Crohn病與結(jié)腸和小腸腺癌的發(fā)生有關(guān)，但其程度不及潰瘍性結(jié)腸炎。
(2)血吸蟲(chóng)病：
根據(jù)1974～1976年浙江省腫瘤死亡回顧調(diào)查和1975～1978年中國(guó)惡性腫瘤調(diào)查資料以及中華血吸蟲(chóng)病地圖集，探討了血吸蟲(chóng)病流行區(qū)與結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率之間的相關(guān)性。我國(guó)南方12個(gè)省市自治區(qū)和浙江省嘉興地區(qū)10個(gè)縣的血吸蟲(chóng)病發(fā)病率與結(jié)腸癌病死率之間具有非常顯著的相關(guān)性。提示在我國(guó)血吸蟲(chóng)病嚴(yán)重流行地區(qū)，血吸蟲(chóng)病可能與結(jié)腸癌高發(fā)有關(guān)。但從流行病學(xué)研究所得的關(guān)于結(jié)腸癌與血吸蟲(chóng)病相關(guān)的證據(jù)很少。如目前在血吸蟲(chóng)病日漸控制的浙江嘉善縣，該地區(qū)結(jié)腸癌病死率與血吸蟲(chóng)病發(fā)病率均曾為我國(guó)最高的地區(qū)，血吸蟲(chóng)病感染率明顯下降。然而，根據(jù)近年來(lái)調(diào)查結(jié)果表明，結(jié)腸息肉癌變的流行病學(xué)及病理學(xué)研究報(bào)告也認(rèn)為，息肉癌變與息肉中血吸蟲(chóng)蟲(chóng)卵的存在與否無(wú)關(guān)。此外，在上述兩地區(qū)進(jìn)行的人群結(jié)腸癌普查結(jié)果也不支持血吸蟲(chóng)病是結(jié)腸癌的危險(xiǎn)因素。病例對(duì)照研究結(jié)果，未發(fā)現(xiàn)血吸蟲(chóng)病史與結(jié)腸癌發(fā)病存在相關(guān)性。
(3)膽囊切除術(shù)：
近年來(lái)我國(guó)大約有20篇以上的文獻(xiàn)論及膽囊切除術(shù)與結(jié)腸癌發(fā)病的關(guān)系。其中一些研究表明膽囊切除術(shù)后可以增加患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性，尤其是近端結(jié)腸癌。男性在做膽囊切除術(shù)后患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性增加;與之相反的是女性在做該手術(shù)以后患直腸癌的危險(xiǎn)性反而下降了。也有觀點(diǎn)認(rèn)為膽囊切除后對(duì)女性結(jié)腸癌的影響比男性大。
目前普遍認(rèn)為腫瘤的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，結(jié)腸癌也不例外。結(jié)腸癌作為一種與西方社會(huì)生活方式密切相關(guān)的疾病，在其病因上也與之緊密相關(guān)，并認(rèn)為飲食因素的作用最為重要。目前仍以“高脂、高蛋白、高熱量及缺乏纖維素?cái)z入”的病因模式占主導(dǎo)地位，多數(shù)研究結(jié)果與此模式相吻合。其他一些致癌因素相對(duì)作用較弱，如疾病因素、遺傳因素、職業(yè)因素等。可以這樣認(rèn)為：結(jié)腸癌的致癌過(guò)程是以飲食因素的作用為主的，結(jié)合其他一些因素的多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果。隨著病因?qū)W研究的深入與多學(xué)科的滲透，目前已在病因假設(shè)對(duì)結(jié)腸癌的致癌機(jī)制又有了新的認(rèn)識(shí)。就流行病學(xué)領(lǐng)域而言，更為廣泛地應(yīng)用現(xiàn)代科技，對(duì)一些以往的結(jié)果不太一致的因素進(jìn)行更深刻的認(rèn)識(shí)，對(duì)流行病學(xué)的結(jié)果所提示的可能病因?qū)?huì)進(jìn)一步闡明。
三、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
基于現(xiàn)代生物學(xué)與流行病學(xué)的研究，日漸明確結(jié)腸癌是由環(huán)境、飲食及生活習(xí)慣與遺傳因素協(xié)同作用的結(jié)果，由致癌物的作用結(jié)合細(xì)胞遺傳背景，導(dǎo)致細(xì)胞遺傳突變而逐漸發(fā)展為癌，由于結(jié)腸癌發(fā)病過(guò)程較長(zhǎng)，有的具有明顯的腺瘤癌前病變階段，故結(jié)腸癌已成為研究腫瘤病因與惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理的理想模型。在病因方面，除遺傳因素外，其他因素根據(jù)導(dǎo)致細(xì)胞遺傳的變化與否，歸納為2大類，即：遺傳毒性致癌物及非遺傳毒性致癌物。
結(jié)腸癌是多因素、多階段，各種分子事件發(fā)生發(fā)展而形成的。各種因素可歸納為內(nèi)源性及外源性因素2類，腫瘤的發(fā)生是內(nèi)外因交互作用的結(jié)果。外因不外乎理化與生物源性因素，內(nèi)因?yàn)檫z傳或獲得性的基因不穩(wěn)定，微衛(wèi)星不穩(wěn)定以及染色體不穩(wěn)定。在結(jié)腸癌逐步發(fā)生發(fā)展演進(jìn)過(guò)程中，分子事件可為初級(jí)遺傳事件(primary genetic events)及次級(jí)分子事件(secondary molecular events)。前者為基因結(jié)構(gòu)的突變，后者為發(fā)展演進(jìn)過(guò)程中基因表達(dá)改變，均未涉及基因結(jié)構(gòu)上的變化，如蛋白質(zhì)、酶水平變化及其翻譯修飾中磷酸化、乙酰化或糖基化作用。惡性腫瘤為一類細(xì)胞遺傳性疾病的概念日益明確，在結(jié)腸癌發(fā)病學(xué)上與發(fā)病機(jī)制上，不同的遺傳學(xué)背景具有不同的易感性，從而也確定了結(jié)腸癌發(fā)病機(jī)理上的特征，現(xiàn)從以下3方面分別敘述結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程。
(1)結(jié)腸癌的惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程：
惡性轉(zhuǎn)化過(guò)程是初級(jí)遺傳事件的全過(guò)程，由一組遺傳毒性化合物(genotoxic carcinogen)，即致癌物啟動(dòng)(啟動(dòng)子，initiator)，對(duì)細(xì)胞多次打擊，致使DNA發(fā)生相應(yīng)的基因突變，基因表型(genotype)改變，導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生遺傳性轉(zhuǎn)化——癌變。在結(jié)腸癌發(fā)生中，形態(tài)學(xué)上，其表型(phenotype)包括上皮過(guò)度增生、腺瘤形成、原位癌及癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移等各階段。
部分結(jié)腸癌源于腺瘤，腺瘤從發(fā)生到形成且伴有非典型增生可能經(jīng)歷較長(zhǎng)的時(shí)期，有利于觀察及研究，因此參與分子事件的癌基因和抑癌基因被發(fā)現(xiàn)的亦較多。APC基因(adenomatous polyposis coli)及c-myc基因是腺瘤階段最早涉及的初級(jí)遺傳事件。
癌變除發(fā)生于腺瘤外，也可發(fā)生于平坦黏膜，上皮過(guò)度增生的分子事件包括與腺瘤階段有關(guān)的基因，總計(jì)至少涉及9～10個(gè)基因的分子事件，可歸納為顯性作用的原癌基因及隱性作用的抑癌基因2大類。
一般為正常細(xì)胞生長(zhǎng)的正調(diào)節(jié)因子，單個(gè)等位基因突變足以使細(xì)胞表型改變，即基因結(jié)構(gòu)改變。即使僅在單個(gè)染色體的基因突變，也可致其表型改變。
A.c-myc基因：是腺瘤前階段突變基因，定位于8q24區(qū)段，70%左右的結(jié)腸癌，尤其在左側(cè)結(jié)腸癌中c-myc過(guò)度表達(dá)可高達(dá)數(shù)倍至數(shù)十倍。在生長(zhǎng)快的正常細(xì)胞中其表達(dá)水平也較高，可見(jiàn)其對(duì)調(diào)控細(xì)胞增殖起著重要作用。APC基因與c-myc的過(guò)度表達(dá)具有內(nèi)在聯(lián)系，無(wú)c-myc突變者無(wú)一例有APC基因丟失，c-myc基因還具有調(diào)節(jié)ras基因的功能。
B.Ras基因：大于1cm腺瘤的結(jié)直腸腺瘤有50%的機(jī)會(huì)可檢得Ras基因家族(H-ras、K-ras及N-ras)中至少1個(gè)發(fā)生點(diǎn)突變，在<1cm者點(diǎn)突變約10%，突變率與腺瘤非典型增生程度直接相關(guān)，可作為腺瘤伴惡性潛在性的信號(hào)，故目前有人以突變檢出率估計(jì)惡性程度及推測(cè)預(yù)后。絕大部分ras基因突變發(fā)生在Ki-ras基因的第12和第13密碼子中，占所有突變密碼子的88%，其他常見(jiàn)部位為第61密碼子。在中國(guó)人的結(jié)腸癌研究中兩株細(xì)胞系HR8348及Hce8693皆為Ki-ras第12密碼子，在其第2個(gè)G→C堿基轉(zhuǎn)換。在35例中國(guó)人結(jié)腸癌細(xì)胞中37%有Ki-rar基因片段，我國(guó)也成功地在33.3%(6/18)結(jié)腸癌患者糞便中以非放射性核素方法檢得突變Ki-ras基因片段，為分子診斷提供可能。
為負(fù)調(diào)節(jié)因子，單個(gè)等位基因缺失或突變時(shí)，另一染色體上的相應(yīng)基因仍能維持其原有功能的正常表型，只有在2個(gè)等位基因均缺失或突變時(shí)，才導(dǎo)致該基因的功能紊亂、表型改變以致細(xì)胞增生失控進(jìn)而癌變。
A.APC基因：APC基因最早在家族性腺瘤性息肉病(FAP)中發(fā)現(xiàn)并得到克隆，位于5q21。FAP為常染色體顯性綜合征，F(xiàn)AP尚可伴有結(jié)腸外病變，如伴骨病或纖維病的Gardner綜合征，伴腦瘤的Turcot綜合征，均有染色體5q21的遺傳缺失，等位基因丟失(雜合性丟失)。在無(wú)家族史的結(jié)腸癌中35%～60%患者亦存在該基因的丟失。
B.MCC(mutated in colorectal cancer)基因的突變：MCC基因也位于5q2l，與APC基因位點(diǎn)接近，兩者在結(jié)構(gòu)上還有相似序列的片斷。但FAP家族很少有MCC基因突變，大約15%散發(fā)性結(jié)腸癌中因體細(xì)胞突變而失活，突變發(fā)生在G-C堿基對(duì)上(G-C→A-T)。
C.DCC(deleted in colorectal cancer)基因缺失或突變：約50%的后期腺瘤及70%以上結(jié)腸癌中可檢出在染色體18q21區(qū)帶有雜合性丟失。即DCC基因，為一大基因，超過(guò)70kD，至今其功能尚未完全確定，DCC基因在結(jié)腸癌中的失活很可能引起對(duì)來(lái)自其他細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)或可溶性分子等細(xì)胞外信息分子的識(shí)別發(fā)生變化，從而獲得某些惡性表型。
D.p53基因：人p53基因位于17號(hào)染色體短臂上(17p13.1)，長(zhǎng)16～20kD，由11個(gè)外顯子組成，編碼著393個(gè)氨基酸組成的核磷酸蛋白，因其分子量為53kD而得名。它是目前研究得最多的1個(gè)抑癌基因，普遍與各類腫瘤相關(guān)。75%結(jié)腸癌可發(fā)生染色體17短臂等位基因丟失(17p)，而在腺瘤中很少見(jiàn)。自然存在的野生型p53(WT-p53)基因，保持細(xì)胞周期正常運(yùn)轉(zhuǎn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展。近年來(lái)對(duì)細(xì)胞凋亡的研究較多，凋亡又稱進(jìn)行性程序性死亡，是細(xì)胞自我破壞的機(jī)制，可對(duì)抗腫瘤形成時(shí)異常細(xì)胞的堆積，故凋亡功能被抑制將導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。WT-p53與誘導(dǎo)凋亡相關(guān)，WT-p53在大多數(shù)腫瘤中發(fā)生突變，重排、易位，其p53蛋白的功能被抑制。WT-p53失活使大腸黏膜上皮細(xì)胞增生轉(zhuǎn)化而發(fā)生癌變。
在初級(jí)遺傳事件中，參與結(jié)腸癌發(fā)生的基因包括顯性的癌基因及隱性的負(fù)調(diào)節(jié)抑癌基因，如按其作用功能可歸納為2大類，即與復(fù)制信號(hào)途徑有關(guān)的基因以及保證DNA正確復(fù)制的基因，前一類如Ki-ras，APC及DCC，后一類基因?yàn)閔MSH2、hMLH1、hPMS1、hPMS2以及p53。目前對(duì)各基因作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)見(jiàn)。
(2)結(jié)腸癌的惡性演進(jìn)過(guò)程：
惡性演進(jìn)即腫瘤的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移等擴(kuò)散過(guò)程，也就是次級(jí)分子事件，是基因表達(dá)產(chǎn)物的作用結(jié)果。在這些物質(zhì)或因子作用下，原位癌進(jìn)一步生長(zhǎng)失控，擺脫正常細(xì)胞或周圍細(xì)胞而浸潤(rùn)、擴(kuò)散與轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致惡性演進(jìn)。結(jié)腸癌的演進(jìn)過(guò)程與其他腫瘤類似，可有如下的主要變化：
①結(jié)腸癌細(xì)胞過(guò)度生長(zhǎng)，擺脫正常生長(zhǎng)規(guī)律。此過(guò)程中包括生長(zhǎng)因子、原癌基因及轉(zhuǎn)移抑制基因等功能改變，已證實(shí)結(jié)腸癌細(xì)胞可產(chǎn)生血管生長(zhǎng)素(angiogenin)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(b-FGF)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子α及β(TGF-α、TGF-β)，相互協(xié)同，豐富血供，為腫瘤快速生長(zhǎng)提供了條件。
②癌細(xì)胞與基底膜、基質(zhì)分子附著的相關(guān)受體改變，癌細(xì)胞的浸潤(rùn)首先是細(xì)胞接觸并附著基底膜，穿透而到達(dá)周圍基質(zhì)，進(jìn)而向血管外壁移動(dòng)并進(jìn)入血管，此間有賴于各成分間的受體與配體的相互作用(receptor-ligend interaction)。結(jié)腸癌細(xì)胞上的結(jié)合蛋白與正常上皮細(xì)胞和基質(zhì)相互作用中，有關(guān)結(jié)合蛋白是相同的，僅有表達(dá)水平的差異，在結(jié)腸癌細(xì)胞與基底膜及基質(zhì)的分子附著處，存在特定的蛋白受體：A.非整合性層黏蛋白結(jié)合蛋白(nonintegrin laminin binding protein);分子量67kD蛋白，存在底面細(xì)胞膜內(nèi)，與層黏蛋白有高親和性。另一蛋白的分子量為32kD，也有高親和性，這兩個(gè)結(jié)合蛋白在結(jié)腸轉(zhuǎn)移癌中均有表達(dá)增高，且與病程進(jìn)展Dukes分期相關(guān)。B.整合性蛋白(integrin)：是由α及β兩肽鏈結(jié)合構(gòu)成的細(xì)胞表面受體家族，可分別與層黏蛋白、膠原蛋白及纖維蛋白(fibronectin)發(fā)生特異性結(jié)合，是介導(dǎo)細(xì)胞-細(xì)胞，細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)的1組受體，與細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、形成連接及細(xì)胞極性有關(guān)。C.凝集素(lectin)：能與糖或寡糖特異性結(jié)合的蛋白分子量為31kD，在癌細(xì)胞中明顯升高，良性腫瘤中無(wú)表達(dá)，與血清CEA水平明顯相關(guān)，與瘤期進(jìn)展亦相一致。此外淋巴細(xì)胞中的有關(guān)受體CD44在上皮細(xì)胞中亦有表達(dá)，分為上皮細(xì)胞型及淋巴細(xì)胞型CD44，是對(duì)玻璃酸酶識(shí)別的主要受體，亦可與底膜及基質(zhì)蛋白結(jié)合，在結(jié)腸癌中CD44明顯高于鄰近的正常黏膜。
③脫離基底膜與基質(zhì)，癌細(xì)胞浸入血流或淋巴流，構(gòu)成浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移：蛋白酶類的改變是其分子事件的基礎(chǔ)，結(jié)腸癌細(xì)胞可自泌蛋白酶：A.IV型膠原酶：結(jié)腸癌至少可產(chǎn)生3種分子量分別為：64kD、72kD和92kD的膠原酶，均可高于正常黏膜，可降解Ⅳ型膠原、纖維蛋白及層黏蛋白，但不能降解間質(zhì)中的Ⅰ型和Ⅲ型膠原。B尿激酶：為纖溶酶激活因子，結(jié)腸癌可分泌尿激酶，其產(chǎn)生與腫瘤分化呈負(fù)相關(guān)，大腸腺瘤與癌中均比正常高。
④腫瘤細(xì)胞脫落后直接接種于腔隙表面，其分子變化為：結(jié)腸癌細(xì)胞分泌一類配體，與轉(zhuǎn)移涉及的上皮間隙的內(nèi)襯細(xì)胞的受體結(jié)合，從而形成種植，配體包括癌細(xì)胞抗原、黏液或血型抗原。
(3)結(jié)腸癌的遺傳易感性：
惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中受到外界的因素及遺傳背景的影響，客觀地形成了某些高發(fā)人群或易感人群。
抑癌基因突變，相應(yīng)的細(xì)胞生長(zhǎng)脫離調(diào)節(jié)，以致發(fā)生癌性生長(zhǎng)，在結(jié)腸癌中APC、DCC及p53等抑癌基因存在缺失，極易受致癌物的打擊，形成一組易感人群，如家族性腺瘤性息肉病(FAP)及Gardner綜合征(GS)家系成員，均為潛在的結(jié)腸癌易感者。1985年Herrer于1例GS患者中發(fā)現(xiàn)5q13～15及5q15～22部分缺失，1981年Solomon發(fā)現(xiàn)散發(fā)性結(jié)腸癌病人淋巴細(xì)胞中等位基因有缺失，即APC及MCC，APC基因突變發(fā)生于60%～87%的FAP及GS患者。MCC突變僅在散發(fā)型結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)，突變約15%。APC基因突變是目前在體細(xì)胞中可檢得的最早的分子事件，干月波等(1994)在中國(guó)人的周圍淋巴細(xì)胞中檢得2例(22歲及24歲)FAP家系成員APC基因突變，經(jīng)纖維腸鏡證實(shí)2例均為FAP患者，故可在有遺傳背景的家系人群中應(yīng)用篩檢，以便及早發(fā)現(xiàn)，不失為爭(zhēng)取早治的有效措施。
根據(jù)遺傳流行病學(xué)研究，結(jié)腸癌存在家族集聚現(xiàn)象，除FAP及GS外，遺傳性非息肉病結(jié)腸癌(hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC)占結(jié)腸癌中的3%～30%。近年來(lái)已先后發(fā)現(xiàn)6個(gè)基因與HNPCC有關(guān)，從該類家系可分離出hMLH1，hMSH2，hPMS1，hPMS2，hMSH3和GTBP/hMSH6基因，與大腸桿菌及酵母中的DNA錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的基因比較列舉。該系統(tǒng)中任一基因發(fā)生突變，皆會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷或喪失，使細(xì)胞內(nèi)各種自發(fā)性或非自發(fā)性突變積累增多，繼而導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤和遺傳不穩(wěn)定性。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，在大多數(shù)HNPCC患者中存在著遺傳不穩(wěn)定性(genetic instability)，表現(xiàn)為復(fù)制錯(cuò)誤(replication error，RER)，即基因組DNA中單個(gè)或2～6個(gè)核苷酸組成的重復(fù)序列的長(zhǎng)度發(fā)生了改變，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，HNPCC患者的結(jié)腸癌中RER陽(yáng)性率高達(dá)86%～100%，其結(jié)腸外惡性腫瘤中RER陽(yáng)性率為100%，而一般散發(fā)性結(jié)腸癌的陽(yáng)性率僅12%～16%，兩者具有顯著性差異。結(jié)合大腸桿菌和酵母中錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)的研究，人們想到：錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair gene，MMR)突變引起的細(xì)胞DNA錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷或喪失是導(dǎo)致復(fù)制錯(cuò)誤的主要原因，從而也可能是導(dǎo)致HNPCC的主要原因。
HNPCC是一種常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳性疾病。一般來(lái)說(shuō)，HNPCC包括以下2種類型：一種是遺傳性部位特異性結(jié)腸癌(HSSCC)，又稱LynchⅠ綜合征。在臨床上兩代人中至少有3人發(fā)生結(jié)腸癌，其中至少有1人發(fā)生于50歲以前，這類患者發(fā)病年齡較一般的結(jié)腸癌早，70%的腫瘤位于近端結(jié)腸;另一種是癌癥家族綜合征(CFS)，又稱Lynch Ⅱ綜合征，除具有HSCC的特征外，還表現(xiàn)為結(jié)直腸外的惡性腫瘤的高發(fā)生率，最多見(jiàn)的是子宮內(nèi)膜癌，其他還有胃、小腸、卵巢、膽道系統(tǒng)的腺癌和泌尿系統(tǒng)的移行細(xì)胞癌。
應(yīng)用各種微衛(wèi)星標(biāo)記物，在HNPCC家系連鎖分析中發(fā)現(xiàn)HNPCC中廣泛(3/11)存在錯(cuò)誤重復(fù)DNA序列如單個(gè)至4個(gè)核苷酸重復(fù)序列(CA)n或(CAG)n，在散發(fā)的結(jié)腸癌中也有所發(fā)現(xiàn)，但數(shù)量較少(6/46)，提示結(jié)腸癌發(fā)生發(fā)展中出現(xiàn)頻發(fā)誤差，提示其遺傳不穩(wěn)定的特性，亦是一組易感人群。不論(CA)n、(CAG)n是原因還是結(jié)果，它的出現(xiàn)與存在，均顯示其易感特征。
HNPCC的發(fā)生與錯(cuò)配修復(fù)基因突變有關(guān)的觀點(diǎn)已被越來(lái)越多的研究所證實(shí)，大部分學(xué)者認(rèn)為錯(cuò)配修復(fù)基因的突變是癌變過(guò)程中的早期事件。根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌模式，腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因參與、多階段的過(guò)程，包括許多抑癌基因的失活和癌基因的激活。錯(cuò)配修復(fù)基因的突變與這些基因的變化是什么關(guān)系，它又是通過(guò)什么方式最終導(dǎo)致癌腫形成，其機(jī)制尚不明了。有報(bào)道認(rèn)為：在結(jié)腸癌患者中，錯(cuò)配修復(fù)功能的缺陷導(dǎo)致的遺傳不穩(wěn)定性，使大腸上皮細(xì)胞對(duì)TGF介導(dǎo)的生長(zhǎng)抑制機(jī)制失去反應(yīng)，從而促使了腫瘤的形成。但這只是其中的一種可能的機(jī)制，尚有待于進(jìn)一步的研究。這些問(wèn)題的解決可幫助我們更清楚地認(rèn)識(shí)HNPCC的發(fā)生和發(fā)展，從而通過(guò)對(duì)某些基因的檢測(cè)來(lái)幫助亞臨床診斷和早期診斷，盡早給予干預(yù)和治療，以降低HNPCC的發(fā)病率、提高生存率。
(4)結(jié)腸癌表(外)基因型變化：
基因表達(dá)功能改變而無(wú)編碼基因結(jié)構(gòu)改變?yōu)橥?表)遺傳改變。
在基因的基因組調(diào)控區(qū)5’端存在有CpG島，即CpG小聚集區(qū)。散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中異常hMLHl基因調(diào)控區(qū)促進(jìn)子甲基化的發(fā)現(xiàn)提示外遺傳改變?cè)谀[瘤發(fā)病學(xué)中的作用。結(jié)腸癌腫瘤基因組有異常甲基化現(xiàn)象，已有報(bào)道在多個(gè)基因座位因其促進(jìn)子中發(fā)生了異常甲基化而導(dǎo)致基因的沉默(silencing)。去甲基化試劑如5-脫氧氮雜胞嘧啶核苷常可使這些基因的表達(dá)恢復(fù)，提示甲基化確是誘導(dǎo)基因沉默的原因。在散發(fā)的MSI結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的hMLH1甲基化異常，從這種腫瘤所建立的細(xì)胞系去甲基化后可使hMLH1的表達(dá)恢復(fù)，提示這種甲基化紊亂可能是結(jié)腸腫瘤形成的原因而并非其后果。
70%左右的結(jié)腸癌，特別是在左側(cè)結(jié)腸發(fā)生的癌，c-myc的表達(dá)水平為正常結(jié)直腸黏膜的數(shù)倍至數(shù)十倍，但并不伴有c-myc基因的擴(kuò)增或重排。Erisman等還證明在有APC基因雜合性丟失的病例中有半數(shù)伴有c-myc的表達(dá)增高，而無(wú)c-myc表達(dá)增高的病例中無(wú)一例有APC基因的雜合性丟失。因此c-myc基因的過(guò)度表達(dá)與APC基因遺傳性事件的變化之間存在內(nèi)在聯(lián)系，是繼于后者的次級(jí)分子事件。
隨著細(xì)胞分子生物學(xué)的發(fā)展，結(jié)腸癌的各種分子事件的認(rèn)識(shí)亦逐日深入，如在wnt/β-caterin及TGF-β超家族信息轉(zhuǎn)導(dǎo)通路方面有較多研究。這些均為揭示結(jié)腸癌的發(fā)病分子機(jī)制提供了新的起點(diǎn)與思路。
2.病理學(xué)
(1)結(jié)腸癌的發(fā)生部位：
結(jié)腸癌可發(fā)生于自盲腸至直腸的任何部位，我國(guó)以左半結(jié)腸發(fā)病率為高，但也有報(bào)道高發(fā)區(qū)女性右半結(jié)腸癌的發(fā)病率較高。據(jù)我國(guó)結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組(NCG)對(duì)3147例結(jié)腸癌發(fā)生部位的統(tǒng)計(jì)資料，脾曲及脾曲以下的左半結(jié)腸癌占全部結(jié)腸癌的82.0%，其中直腸癌的發(fā)病率最高，占66.9%，明顯高于歐美及日本等國(guó)，后者直腸癌僅占結(jié)腸癌的35%～48%。其他腸段的結(jié)腸癌依次為乙狀結(jié)腸(10.8%)、盲腸(6.5%)、升結(jié)腸(5.4%)、橫結(jié)腸(3.5%)、降結(jié)腸(3.4%)、肝曲(2.7%)、脾曲(0.9%)。但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的資料均提示右半結(jié)腸的發(fā)病似有增高的趨勢(shì)，這一傾向可能與飲食生活習(xí)慣等變化有關(guān)。根據(jù)全國(guó)腫瘤防辦近期資料，上海市結(jié)腸癌發(fā)生率有明顯提高，結(jié)腸癌比直腸癌多。
(2)結(jié)腸癌的大體類型：
長(zhǎng)期以來(lái)，有關(guān)結(jié)腸癌的結(jié)直體分型比較混亂。1982年，我國(guó)結(jié)腸癌病理研究協(xié)作組對(duì)手術(shù)切除的結(jié)腸癌手術(shù)標(biāo)本作了系統(tǒng)而詳細(xì)的觀察，提出將結(jié)腸癌分為4種類型。經(jīng)過(guò)10多年來(lái)全國(guó)各地區(qū)大量臨床病理資料的分析和實(shí)踐，證明此分型簡(jiǎn)單、明確、易于掌握，并能在一定程度上反映腫瘤的生物學(xué)特性，而于1991年被全國(guó)抗癌協(xié)會(huì)采納，作為我國(guó)結(jié)腸癌大體類型的規(guī)范分類，分為4大類型。
凡腫瘤的主體向腸腔內(nèi)突出者，均屬本型。腫瘤可呈結(jié)節(jié)狀、息肉狀或菜花狀隆起，境界清楚，有蒂或廣基。切面，腫瘤與周圍組織分界常較清楚，浸潤(rùn)較為淺表、局限。若腫瘤表面壞死、脫落，可形成潰瘍。該潰瘍較淺使腫瘤外觀如盤(pán)狀，稱盤(pán)狀型，是隆起型的亞型。盤(pán)狀型的特點(diǎn)是腫瘤向腸腔作盤(pán)狀隆起，呈盤(pán)形或橢圓形，邊界清楚，廣基，表面略呈凹陷之潰瘍狀，潰瘍底部一般高于周圍腸黏膜。切面，腫瘤與周圍組織分界較清楚，腫瘤底部腸壁肌層雖見(jiàn)腫瘤浸潤(rùn)，但多未完全破壞而仍可辨認(rèn)。
是最常見(jiàn)的大體類型。此型腫瘤中央形成較深之潰瘍，潰瘍底部深達(dá)或超過(guò)肌層。根據(jù)潰瘍之外形及生長(zhǎng)情況又可分為下述2類亞型：
A.局限潰瘍型：潰瘍呈火山口狀外觀，中央壞死凹陷，形成不規(guī)則的潰瘍，潰瘍邊緣為圍堤狀明顯隆起于腸黏膜表面的腫瘤組織。切面，腫瘤邊界尚清楚，但向腸壁深層浸潤(rùn)，局部肌層多破壞消失，腫瘤常侵及漿膜或漿膜外組織。由于瘤塊受腸蠕動(dòng)的牽引及主瘤區(qū)增生纖維組織的收縮作用，肌層破壞的兩側(cè)斷端可呈八字形上提，致潰瘍底部亦隨之提高，此時(shí)從正面觀甚難與盤(pán)狀型區(qū)別，但切面如見(jiàn)到肌層消失且斷端“八”字形上提，則甚易確定區(qū)分。
B.浸潤(rùn)潰瘍型：此型潰瘍外觀如胃潰瘍狀。腫瘤主要向腸壁浸潤(rùn)性生長(zhǎng)使腸壁增厚，繼而腫瘤中央壞死脫落形成凹陷型潰瘍。潰瘍四周為覆以腸黏膜的腫瘤組織，略呈斜坡?tīng)盥∑稹Ｇ忻妫[瘤組織邊界不清，如潰瘍較深，局部肌層可完全消失。浸潤(rùn)潰瘍型與隆起潰瘍型的主要區(qū)別在于后者外觀呈火山口狀，潰瘍周圍有圍堤狀隆起之癌組織。
此型腫瘤以向腸壁各層呈浸潤(rùn)生長(zhǎng)為特點(diǎn)。病灶處腸壁增厚，表面黏膜皺襞增粗、不規(guī)則或消失變平。早期多無(wú)潰瘍，后期可出現(xiàn)淺表潰瘍。如腫瘤累及腸管全周，可因腸壁環(huán)狀增厚及伴隨的纖維組織增生使腸管狹窄，即過(guò)去所謂的環(huán)狀縮窄型，此時(shí)在漿膜局部可見(jiàn)到縮窄環(huán)。切面腫瘤邊界不清，腸壁因腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)而增厚，但各層結(jié)構(gòu)依稀可辨。
當(dāng)腫瘤組織中形成大量黏液時(shí)，腫瘤剖面可呈半透明之膠狀，稱膠樣型，此類型見(jiàn)于黏液腺癌。膠樣型的外形不一，可呈隆起巨塊狀，也可形成潰瘍或以浸潤(rùn)為主。
上述隆起型、盤(pán)狀型、局限潰瘍型和浸潤(rùn)型、浸潤(rùn)潰瘍型可以視為腫瘤的兩種不同發(fā)展階段。隆起型較多見(jiàn)于早期階段的腫瘤，浸潤(rùn)較淺，隨著腫瘤體積增大，中央形成深淺不一的潰瘍，同時(shí)向腸壁深層浸潤(rùn)，遂呈現(xiàn)盤(pán)狀或局限潰瘍型的外觀。浸潤(rùn)潰瘍型則常為浸潤(rùn)型的后期表現(xiàn)。
上述4種大體類型中，以潰瘍型最為常見(jiàn)。據(jù)我國(guó)3147例結(jié)腸癌病理分析，潰瘍型占51.2%，依次為隆起型32.3%，浸潤(rùn)型10.1%，膠樣型5.8%。大體類型與組織學(xué)類型有一定的相關(guān)性：隆起型中高分化腺癌的比例較高，約占30%，與低分化癌之比為3∶1;潰瘍型中高分化癌與低分化癌的比為1∶1.16;而浸潤(rùn)型中以低分化癌為多見(jiàn)，二者比為1∶1.84。膠樣型則全部為黏液癌。
大體類型與腫瘤發(fā)生的部位亦有一定的相關(guān)性。右半結(jié)腸的腫瘤以隆起型及局限潰瘍型為多見(jiàn)，而左半結(jié)腸癌則以浸潤(rùn)型為多見(jiàn)，且常可導(dǎo)致腸管的環(huán)形狹窄。
(3)結(jié)腸癌的組織學(xué)類型：
有關(guān)結(jié)腸癌的組織學(xué)分型國(guó)內(nèi)外較為統(tǒng)一。我國(guó)參照WHO的結(jié)腸癌分型原則并結(jié)合國(guó)內(nèi)的經(jīng)驗(yàn)提出下述分型原則：
腫瘤組織全部或大部分呈乳頭狀結(jié)構(gòu)。乳頭可細(xì)長(zhǎng)或較粗短，其向腸壁浸潤(rùn)的部分，常可見(jiàn)乳頭突出于大小不等的囊狀腺腔中。通常乳頭的間質(zhì)較少。乳頭表面被覆的上皮多為單層，也可復(fù)層，癌細(xì)胞的分化程度不一。有人提出根據(jù)癌細(xì)胞的分化程度可進(jìn)一步分為高分化和低分化乳頭狀腺癌，作者認(rèn)為二者的生物學(xué)行為差異并不顯著，似無(wú)進(jìn)一步分型的必要。文獻(xiàn)報(bào)告，乳頭狀腺癌在結(jié)直腸的發(fā)生率為0.8%～18.2%，平均為6.7%。
是結(jié)腸癌中最常見(jiàn)的組織學(xué)類型，占全部結(jié)腸癌的66.9%～82.1%。以癌組織形成腺管狀結(jié)構(gòu)為主要特征。根據(jù)主腺管結(jié)構(gòu)的分化和異形程度，又可分為3級(jí)：
A.高分化腺癌：癌組織全部或絕大部分呈腺管狀結(jié)構(gòu)。上皮細(xì)胞分化較成熟，多呈單層襯于腺管腔內(nèi)，核大多位于基底部，胞漿內(nèi)有分泌現(xiàn)象，有時(shí)呈現(xiàn)杯狀細(xì)胞分化。
B.中分化腺癌：癌組織大部分仍可見(jiàn)到腺管狀結(jié)構(gòu)，但腺管外形不規(guī)則且大小形態(tài)各異，或呈分支狀;小部分腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性團(tuán)巢或條索狀排列。癌細(xì)胞分化較差，異形性較明顯。其形成腺管結(jié)構(gòu)者，上皮可排列成假?gòu)?fù)層，核位置參差不齊且重疊，可直達(dá)胞漿頂端，胞漿分泌黏液減少。中分化腺癌是管狀腺癌中常見(jiàn)的亞型，約占管狀腺癌的70%。
C.低分化腺癌：此型管狀腺癌的腺管結(jié)構(gòu)不明顯，僅小部分(1/3以下)呈現(xiàn)腺管狀結(jié)構(gòu)，且細(xì)胞異形更為明顯。其不形成腺管結(jié)構(gòu)的區(qū)域，與未分化癌無(wú)法區(qū)別。此型管狀腺癌的生物學(xué)行為及預(yù)后與未分化癌相似。
此型癌腫以癌細(xì)胞分泌大量黏液并形成“黏液湖”為特征。在組織學(xué)上常可見(jiàn)到2種類型：一種為擴(kuò)大的囊狀腺管狀結(jié)構(gòu)，囊內(nèi)為大片黏液，囊腺管內(nèi)壁襯以分化良好的單層柱狀黏液上皮，有的上皮因囊內(nèi)充滿黏液而呈扁平狀，甚至脫落消失。此型黏液腺癌常可伴有部分乳頭狀腺癌或高分化管狀腺癌區(qū)。另一種組織學(xué)表現(xiàn)為大片黏液湖中漂浮成堆的癌細(xì)胞，細(xì)胞分化較差，核較大且深染者可呈印戒狀。
腫瘤由彌漫成片的印戒細(xì)胞構(gòu)成，不形成腺管狀結(jié)構(gòu)。當(dāng)腫瘤內(nèi)黏液形成較少時(shí)，細(xì)胞核可呈圓形，胞漿呈粉紅色而缺乏印戒細(xì)胞特征，但黏液染色可檢出胞漿內(nèi)之黏液。印戒細(xì)胞癌亦可伴有少量細(xì)胞外黏液。
近年來(lái)有學(xué)者提出將黏液腺癌和印戒細(xì)胞癌均歸類為黏液腺癌(或黏液癌)，將上述黏液腺癌2種組織學(xué)結(jié)構(gòu)分別命名為高分化和中分化黏液(腺)癌，印戒細(xì)胞癌則為低分化黏液(腺)癌。呂氏等將全國(guó)結(jié)腸癌協(xié)作組收集的459例結(jié)直腸黏液癌病理資料按上述分類進(jìn)行分析后，發(fā)現(xiàn)3組的5年生存率有顯著性差異。有作者在實(shí)際工作中亦發(fā)現(xiàn)，前述黏液腺癌中的第2種類型與印戒細(xì)胞癌有時(shí)混雜存在且互相移行則不易區(qū)分，故認(rèn)為這種分類法還得進(jìn)一步探索。
黏液腺癌在結(jié)腸癌中所占的百分比國(guó)內(nèi)外差異較大。鄭樹(shù)等收集了國(guó)內(nèi)近10年來(lái)報(bào)道的7組資料(包括NCG的資料)，共計(jì)7000余例，黏液癌(包括印戒細(xì)胞癌，下同)的發(fā)病率為13.4%～26.5%，平均為19.0%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于日本及歐美的4%～10%。黏液癌較多見(jiàn)于青年結(jié)腸癌患者，據(jù)國(guó)內(nèi)資料統(tǒng)計(jì)，在<30歲組的青年結(jié)腸癌患者中，黏液癌的發(fā)病率為34.3%～47.7%，其中尤以印戒細(xì)胞癌為多見(jiàn);而在>30歲組的患者中僅占12.3%～19.3%。
癌細(xì)胞彌漫成片或呈團(tuán)塊狀浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，不形成腺管或其他組織結(jié)構(gòu)。癌細(xì)胞通常較小，胞漿少，大小形態(tài)較一致，有時(shí)與淋巴肉瘤不易區(qū)分，此時(shí)可作網(wǎng)狀纖維染色及白細(xì)胞共同抗原(LCA)、CER及角蛋白(Keratin)等免疫組化標(biāo)記進(jìn)行鑒別。未分化癌在結(jié)腸癌中占2%～3%。
亦稱腺棘細(xì)胞癌，此類腫瘤細(xì)胞中的腺癌與鱗癌成分混雜相間存在。如果鱗狀上皮成分分化成熟，則稱腺癌伴鱗狀化生，而不應(yīng)稱為腺鱗癌。
結(jié)腸癌中以鱗狀細(xì)胞癌為主要成分者頗為罕見(jiàn)，如發(fā)生于直腸下端，需排除肛管鱗狀細(xì)胞癌累及直腸之可能。
腺鱗癌和鱗癌在結(jié)腸癌中所占的比例均少于1%。
上述各種不同組織類型的結(jié)腸癌具有不同的生物學(xué)特性。高分化癌(包括乳頭狀腺癌)以推進(jìn)性的生長(zhǎng)方式居多，其腫瘤浸潤(rùn)的前緣常有較明顯的宿主防御性反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞增多，纖維組織增生等。低分化的癌則多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，腫瘤前緣宿主的防御性反應(yīng)不明顯。作者發(fā)現(xiàn)黏液腺癌的間質(zhì)中淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)極少或缺如，血管亦少，且間質(zhì)多呈膠原化透明變性，故認(rèn)為這類間質(zhì)可能系腫瘤誘導(dǎo)而形成，并非機(jī)體的防御反應(yīng)表現(xiàn)。
(4)早期結(jié)腸癌、腺瘤癌變和癌旁移行黏膜：
早期結(jié)腸癌是指癌腫浸潤(rùn)深度侵及黏膜下層而未累及固有肌層者。如腫瘤范圍限于黏膜層而未累及黏膜肌層，稱黏膜內(nèi)癌。由于結(jié)腸黏膜內(nèi)幾乎不存在淋巴管，故此類早期癌一般不發(fā)生轉(zhuǎn)移。基于這一現(xiàn)象，有的學(xué)者主張結(jié)腸沒(méi)有黏膜內(nèi)癌，所謂的黏膜內(nèi)癌宜歸類于腺瘤。累及黏膜下層早期結(jié)腸癌其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5%～10%。
早期結(jié)腸癌的大體類型與早期胃癌相似，可分為下述3型：A.息肉隆起型(Ⅰ型)：腫瘤向腸黏膜表面突出，形成長(zhǎng)蒂、短蒂或廣基型之隆起。該型腫瘤多為黏膜內(nèi)癌。B.扁平隆起型(Ⅱ型)：肉眼觀有如分幣狀，微隆起于表面。此型亦大多為黏膜內(nèi)癌。C.扁平隆起伴潰瘍型(Ⅲ型)：眼觀如小盤(pán)狀，中央微凹形成潰瘍，邊緣略隆起。此型多為黏膜下層癌。
約75.5%早期癌發(fā)生于直腸，這可能與直腸較其他腸段容易檢查，病變較易發(fā)現(xiàn)有關(guān)。0.5～6cm不等，體積>2cm者以黏膜下層癌居多。大體類型以息肉隆起型為最多，占90%，其中又以廣基型為多見(jiàn)。廣基型的基底部常見(jiàn)癌組織浸潤(rùn)。早期癌的組織類型以管狀腺癌特別是中分化腺癌為最多見(jiàn)，且與大體類型有一定的相關(guān)性，Ⅰ、Ⅱ型早期癌以高、中分化腺癌為多見(jiàn)，Ⅲ型以低分化癌為多見(jiàn)。
活檢標(biāo)本不能確定早期癌，只有將手術(shù)切除之腫瘤病灶全部切取制片觀察后才能診斷。
有關(guān)結(jié)腸癌的組織發(fā)生長(zhǎng)期以來(lái)存在2種觀點(diǎn)：一類主張所有的結(jié)腸癌均系腺瘤惡變轉(zhuǎn)化而來(lái)，即腺瘤-癌序列說(shuō)(adenoma-cancer-sequence);另一類認(rèn)為結(jié)腸癌除了可發(fā)生于腺瘤的基礎(chǔ)上外，也可直接發(fā)生于沒(méi)有腺瘤的黏膜，即起源于平坦黏膜(de novo)，或異形增生-癌序列說(shuō)(dysplasia-carcinoma sequence)。近年來(lái)對(duì)結(jié)腸癌病理標(biāo)本的研究顯示，39.8%為浸潤(rùn)潰瘍型或浸潤(rùn)型癌，在該型結(jié)腸癌中僅0.5%可以見(jiàn)到殘留之腺瘤組織;而隆起型和局限潰瘍型中25.8%可找到殘留之腺瘤成分。后者的檢出率又與腫瘤的體積有關(guān)，在<2cm的腫瘤中腺瘤的檢出率高達(dá)83%。因此，該作者認(rèn)為結(jié)腸癌的發(fā)生有2種方式，浸潤(rùn)型及浸潤(rùn)潰瘍型結(jié)腸癌起源于平坦黏膜，而隆起型和局限潰瘍型主要發(fā)生于腺瘤的基礎(chǔ)上。
在討論結(jié)腸癌組織發(fā)生問(wèn)題時(shí)，還應(yīng)提及結(jié)腸癌的多中心生長(zhǎng)這一現(xiàn)象。腫瘤的多中心性生長(zhǎng)并非結(jié)腸癌所特有，但結(jié)腸癌的多中心性發(fā)生不罕見(jiàn)。據(jù)報(bào)道，多發(fā)性原發(fā)性癌的發(fā)現(xiàn)率占結(jié)腸癌的1.5%～2.5%。第三軍醫(yī)大學(xué)第三醫(yī)院報(bào)道多發(fā)原發(fā)癌竟占同期結(jié)腸癌的10.53%。這一現(xiàn)象應(yīng)引起腫瘤臨床工作者的高度重視，不論是內(nèi)科、外科還是病理科醫(yī)師，在結(jié)腸癌的術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后檢查中，應(yīng)注意是否有多發(fā)原發(fā)癌灶的存在，以免漏診。
有關(guān)腺瘤癌變的標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外差異較大，總的趨勢(shì)是歐美學(xué)者診斷癌變的標(biāo)準(zhǔn)較嚴(yán)格，往往強(qiáng)調(diào)有浸潤(rùn)時(shí)才能確定為癌;而日本學(xué)者常常把重度異形增生診斷為癌，國(guó)內(nèi)學(xué)者對(duì)腺瘤癌變的標(biāo)準(zhǔn)提出了建議，并經(jīng)全國(guó)結(jié)腸癌病理協(xié)作組研究后，同意采納。
A.部分腺管或絨毛的上皮細(xì)胞呈低柱狀或多邊形并有明顯異形性，核顯著增大變圓，極性消失，核仁大而明顯，核分裂象多見(jiàn)，并出現(xiàn)病理性核分裂。
B.黏膜下浸潤(rùn)癌：癌變組織穿透黏膜肌層侵入黏膜下組織，但未累及固有肌層者。腫瘤組織一旦侵入固有肌層，即為進(jìn)展期結(jié)腸癌。
在實(shí)際工作中，癌變的診斷標(biāo)準(zhǔn)往往難以做到完全統(tǒng)一，但腺瘤與早期癌的處理原則是相同的，即：黏膜內(nèi)癌或黏膜下癌僅侵及息肉狀腺瘤的頂部或莖部者，作腺瘤蒂根部切除即可;如癌組織已浸潤(rùn)至瘤蒂根部，則通常應(yīng)考慮作根治性切除。故不論外科醫(yī)師還是病理科醫(yī)師在處理這類腺瘤時(shí)，都必須十分重視腺瘤莖底部及側(cè)切緣的侵犯情況。
C.結(jié)腸癌癌旁移行黏膜：自70年代英國(guó)著名病理學(xué)家Philipe提出結(jié)腸癌癌旁存在移行黏膜(transitional mucosa，TM)，并認(rèn)為該黏膜是結(jié)腸癌癌前病變這一概念以來(lái)，引起了腫瘤病理學(xué)界的廣泛重視，但對(duì)移行黏膜是否癌前病變這一本質(zhì)，迄今仍存在著不同的看法。近年來(lái)，許多學(xué)者從形態(tài)學(xué)、超微結(jié)構(gòu)、形態(tài)定量檢測(cè)、黏液組織化學(xué)及免疫組化等多個(gè)角度對(duì)移行黏膜的特點(diǎn)及本質(zhì)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)移行黏膜在形態(tài)及功能等方面確實(shí)與正常黏膜有所不同，表現(xiàn)為：移行黏膜中的腺體擴(kuò)張、延長(zhǎng)、扭曲或分支，腺上皮細(xì)胞體積增大;細(xì)胞內(nèi)唾液酸黏蛋白含量明顯增加，硫酸黏蛋白減少或消失;癌胚抗原(CEA)的檢出率高于正常黏膜并可出現(xiàn)于胞漿內(nèi);用結(jié)腸癌的單克隆抗體(McAb)MC3，MC5，CL-2，CL-4等標(biāo)記，移行黏膜的陽(yáng)性率顯著高于正常黏膜。此外，移行黏膜上皮細(xì)胞核內(nèi)DNA含量與癌細(xì)胞近似，其中三倍體、四倍體甚至超四倍體的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，類似癌細(xì)胞的倍體類型。國(guó)內(nèi)郭氏等還進(jìn)一步分析了移行黏膜分布與結(jié)腸癌預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)移行黏膜分布范圍越廣，腫瘤的組織學(xué)分化愈差，患者的Dukes分期亦愈晚。根據(jù)移行黏膜的上述特點(diǎn)，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為移行黏膜是細(xì)胞發(fā)生了異常分化的黏膜，這種變化為炎癥所致，亦可能是腫瘤形成過(guò)程所表現(xiàn)的異型增生。因此，對(duì)活檢標(biāo)本內(nèi)發(fā)現(xiàn)移行黏膜的患者應(yīng)追蹤觀察，以發(fā)現(xiàn)早期結(jié)腸癌。
3.臨床病理分期
腸癌的預(yù)后盡管受許多因素影響，但最有意義的是癌腫在腸壁浸潤(rùn)深度和腸周淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處有無(wú)轉(zhuǎn)移。正如Dukes在1928年提出“結(jié)腸癌的存活情況和病變?cè)谀c壁的浸潤(rùn)情況及后來(lái)的淋巴結(jié)受累情況密切相關(guān)”。隨后Dukes首先根據(jù)這兩項(xiàng)指標(biāo)，對(duì)215例直腸癌進(jìn)行分析，提出了1個(gè)頗有意義的臨床病理分期方案，被大多數(shù)學(xué)者所贊同。在具體應(yīng)用中又累經(jīng)修正，稱改良Dukes分期方案。
(1)Dukes分期(1932～1935)：
A期：腫瘤限于腸壁。
B期：腫瘤侵及腸周組織，但無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
C期：C1：腫瘤侵及腸周組織，有血管結(jié)扎處以下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
C2：腫瘤侵及腸周組織，有血管結(jié)扎處以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
(2)Kirkline改良Dukes分期(1949)：
Kirkline把DukesA期進(jìn)一步分為A、B1和B2 3期，提出了原位癌，突出肌層在腫瘤擴(kuò)散中的意義，合并C1和C2為C期，但未包括腸周組織浸潤(rùn)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的病例。
A期：腫瘤僅侵及黏膜。
B期：B1：腫瘤浸潤(rùn)肌層，但未穿透。
B2：腫瘤已穿透肌層。
C期：腫瘤侵犯部分腸壁或腸壁全層伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
(3)Astler改良Dukes分期(1954)：
A期：腫瘤僅累及黏膜。
B1期：腫瘤浸潤(rùn)肌層，但未穿透。
B2期：腫瘤已穿透肌層。
C1期：腫瘤限于腸壁伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
C2期：腫瘤已穿透腸壁伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
Astler改良Dukes分期和Kirkline方案比較，除具有Kirkline分期優(yōu)點(diǎn)外，突出了漿膜浸潤(rùn)的意義。但Astler方案并未包括癌已穿透腸壁無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移的病例。Astler改良Dukes分期已為美國(guó)大多數(shù)文獻(xiàn)所采用。
(4)Alan改良Dukes分期(1978)：
Alan改良Dukes分期以Wood觀察預(yù)后的指標(biāo)為基礎(chǔ)，依據(jù)他自己100例結(jié)腸癌病例分析結(jié)果，提出1個(gè)簡(jiǎn)明易懂、應(yīng)用方便的改良方案。分期中有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者5年生存率為30%～40%，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者為56%～100%，但本方案未對(duì)侵犯鄰近臟器的病例作出估計(jì)。
A1：黏膜下層以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。
A2：黏膜下層以上，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。
B2：肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。
B2：肌層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。
C1：腸壁全層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(-)。
C2：腸壁全層，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。
D：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。
(5)AJC分期(1979)：
自1959年國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)提出TNM腫瘤臨床分期系統(tǒng)以來(lái)，人體主要臟器的癌腫都先后按該分期原則列出具體分期方案，唯結(jié)腸癌由于病變難以估計(jì)，一直作為例外未能采用。1959年美國(guó)癌腫分期和結(jié)果報(bào)告聯(lián)合會(huì)(AJC)對(duì)TNM分期原則應(yīng)用于結(jié)腸癌作了深入研究，但內(nèi)容有別于其他腫瘤。“T”指腫瘤在腸壁和腸周浸潤(rùn)情況，而不像其他腫瘤作為癌結(jié)大小的標(biāo)志。1982年Beahrs提供的具體方案如下：
T：原發(fā)癌直接浸潤(rùn)范圍。
Tx：癌腫浸潤(rùn)腸壁深度不能肯定。
To：臨床未發(fā)現(xiàn)腫瘤。
Tis：組織學(xué)檢查為原位癌。
T1：癌局限于黏膜或黏膜下層。
T2：癌浸潤(rùn)限于腸壁，但未穿透。
Ta：部分固有肌層浸潤(rùn)。
Tb：全部固有肌層浸潤(rùn)。
T3：癌浸潤(rùn)腸壁全層，伴有或無(wú)侵犯鄰近組織或臟器，有或無(wú)瘺管存在。
T4：癌腫直接擴(kuò)散的范圍已超出鄰近組織和臟器。
( )T：多發(fā)性原發(fā)癌，其中最大腫瘤用上述規(guī)定描述，腫瘤數(shù)目填入括號(hào)內(nèi)。
N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。
Nx：無(wú)法估計(jì)。
No：不認(rèn)為有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
N1：鄰近原發(fā)病變的1～3個(gè)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。
N2：系膜切緣外或血管結(jié)扎線外的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移( )。
N3：轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)部位不確切，淋巴結(jié)檢查數(shù)( )，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)( )。
M：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況。
Mx：無(wú)法估計(jì)遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移情況。
Mo：遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移不清楚。
ML：有遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移部位_________。
0期：Tis N0 M0 組織學(xué)檢查為原位癌。
ⅠA期：T1 N0 M0 癌限于黏膜或黏膜下，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。
ⅠB期：T2 N0 M0 癌限于腸壁。
T2 Nx M0
Ⅱ期：T3 N0 M0 癌浸潤(rùn)腸壁全層及鄰近結(jié)構(gòu)，無(wú)淋巴結(jié)及遠(yuǎn)隔轉(zhuǎn)移。
Ⅲ期：any T N1～3 M0 癌侵犯腸壁任何層次，伴區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
T4 anyN M0 癌浸潤(rùn)超相鄰組織或浸潤(rùn)近鄰器官，不伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
Ⅳ期：any T anyN ML 癌侵犯腸壁任何層次，有或無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，已有遠(yuǎn)
隔轉(zhuǎn)移。
(6)全國(guó)結(jié)腸癌協(xié)作會(huì)議分期(1978，杭州)：
我國(guó)學(xué)者于1978年在杭州召開(kāi)的全國(guó)部分省市結(jié)腸癌協(xié)作組會(huì)議上，對(duì)各種Dukes分期的改良方案進(jìn)行了對(duì)比分析，提出了我國(guó)的Dukes分期的改良方案。
Ⅰ期：0 病灶限于黏膜(包括原位癌)可作局部切除。
1 病灶侵犯黏膜下層(早期浸潤(rùn)癌)。
2 病灶侵犯肌層。
Ⅱ期： 病灶侵及漿膜或侵犯腸周組織和器官，尚可切除或整塊切除。
Ⅲ期：1 伴病灶附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(腸上或腸旁淋巴結(jié))。
2 伴供應(yīng)血管周圍及系膜切緣附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移尚可作根治切除。
Ⅳ期：1 伴遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移(肝、肺、骨、腦)。
2伴遠(yuǎn)處淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移(左鎖骨上)，或供應(yīng)血管根部淋巴結(jié)廣泛。
轉(zhuǎn)移，無(wú)法全部切除(主動(dòng)脈前或旁和髂內(nèi)血管淋巴結(jié)等)。
3 伴腹膜廣泛擴(kuò)散，無(wú)法將其全部切除。
4 病灶已廣泛浸潤(rùn)?quán)徑K器，無(wú)法切除。
結(jié)腸癌預(yù)防
結(jié)腸癌是世界死因順位中列第3位的腫瘤，盡管結(jié)腸癌的治療手段有很大進(jìn)展，但多年來(lái)晚期結(jié)腸癌的5年生存率并無(wú)多大改觀。因此，結(jié)腸癌預(yù)防的意義愈顯重要。
根據(jù)癌變過(guò)程的多階段理論。結(jié)腸癌的發(fā)生也經(jīng)過(guò)啟動(dòng)(initiation)、促癌(promotion)和進(jìn)展(progression)3個(gè)階段。在形態(tài)上則表現(xiàn)為正常黏膜→增生→腺瘤形成→腺瘤癌變→浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。如以家族性腺瘤性息肉病的癌變?yōu)槟Ｐ停Y(jié)腸癌的自然史可長(zhǎng)達(dá)10～35年。這就為結(jié)腸癌的預(yù)防提供了極有利的機(jī)會(huì)。根據(jù)結(jié)腸癌自然史的各個(gè)不同階段采取不同的干預(yù)措施，我國(guó)制定出以下預(yù)防策略。
1.一級(jí)預(yù)防
在腫瘤發(fā)生之前，消除或減少大腸黏膜對(duì)致癌劑的暴露，抑制或阻斷上皮細(xì)胞的癌變過(guò)程，從而防止腫瘤的發(fā)生。這些措施包括飲食干預(yù)、化學(xué)預(yù)防和治療癌前病變。
(1)飲食干預(yù)：
英國(guó)學(xué)者Burkitt早就指出結(jié)腸癌是一種“現(xiàn)代病”，與現(xiàn)代生活方式和飲食類型有關(guān)。大量流行病學(xué)研究，特別是移民流行病學(xué)研究顯示，結(jié)腸癌的發(fā)病與能量攝入過(guò)多、肥胖、過(guò)多飽和脂肪酸攝入、體力活動(dòng)減少，膳食纖維和微營(yíng)養(yǎng)素(維生素A、E、C，微量元素硒和鈣)攝入不足有關(guān)。
在飲食干預(yù)方面，對(duì)膳食纖維的研究最多。早在20世紀(jì)六、七十年代Burkitt發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌在非洲黑人中十分罕見(jiàn)，而非洲原著民的飲食中含有大量食物纖維，于是他提出高纖維飲食是結(jié)腸癌保護(hù)因子的假設(shè)。其后大量研究認(rèn)為膳食纖維可以稀釋或吸收糞便中的致癌物，加快食物殘?jiān)谀c道的通過(guò)時(shí)問(wèn)，從而減少了腸黏膜對(duì)食物中致癌物的暴露。同時(shí)膳食纖維還可通過(guò)改變膽酸的代謝，降低結(jié)腸的pH值，并增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，從而起到對(duì)結(jié)腸癌的保護(hù)作用。
早期的觀察性流行病學(xué)研究和病例對(duì)照研究均顯示，隨著攝入量的增加，膳食纖維對(duì)結(jié)腸癌的保護(hù)作用也相應(yīng)增強(qiáng)。如Howe匯集了總數(shù)為5287例患者和10470名對(duì)照的13個(gè)病例對(duì)照研究的資料，發(fā)現(xiàn)其中12個(gè)研究均支持膳食纖維攝入與結(jié)腸癌發(fā)病的負(fù)相關(guān);同時(shí)還發(fā)現(xiàn)經(jīng)調(diào)整混雜因素后維生素C和β胡蘿卜素的攝入與結(jié)腸癌發(fā)病只有很小的負(fù)相關(guān)性。
鑒于前瞻性臨床干預(yù)試驗(yàn)中，如以結(jié)腸癌的發(fā)生作為“終點(diǎn)指標(biāo)”(end-point)則需長(zhǎng)期隨訪才能得出明確結(jié)論，故有人主張用癌前病變-腺瘤的發(fā)生(或復(fù)發(fā))作為結(jié)腸癌危險(xiǎn)度的評(píng)價(jià)指標(biāo)，而近年來(lái)更提倡用一些“中間指標(biāo)”(intermediate markers)來(lái)評(píng)價(jià)干預(yù)的效果，以期大大縮短干預(yù)試驗(yàn)所需的時(shí)間。
最常用的中期指標(biāo)為直腸黏膜隱窩氚標(biāo)記胸腺嘧啶核苷(HTdR)摻入指數(shù)(LI)，該指數(shù)反映了細(xì)胞的增殖狀態(tài)，研究證實(shí)LI與結(jié)腸癌危險(xiǎn)性相關(guān)，已廣泛用于飲食干預(yù)試驗(yàn)的評(píng)價(jià)。近年來(lái)又建立了檢測(cè)溴化脫氧尿嘧啶核苷(Br-UdR)摻入率和增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)的免疫組化試驗(yàn)，這些試驗(yàn)無(wú)需用放射性核素同樣可反映細(xì)胞的增殖狀況。其他一些用于評(píng)價(jià)的中間指標(biāo)包括鏡檢發(fā)現(xiàn)異常隱窩和微腺瘤以及蛋白激酶C(PKC)和鳥(niǎo)氨酸脫羧酶(ODC)活性等。
如Alberts等對(duì)1組17名結(jié)腸癌手術(shù)后無(wú)瘤患者在飲食中添加13.5g/d麥麩纖維，以直腸隱窩LI為指標(biāo)，觀察到LI高的8例中有6例LI明顯下降，全組總下降率為22%(P<0.001);Reddy等發(fā)現(xiàn)添加10g/d麥麩或纖維素可有效降低糞便的致突變活性和次級(jí)膽酸濃度，而燕麥麥麩則無(wú)此作用。Decosse等在對(duì)58例FAP患者做的1項(xiàng)為期4年的隨機(jī)對(duì)照飲食干預(yù)試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)高纖維(>11g/d麥麩)可減少腺瘤的復(fù)發(fā)，而維生素C(4g/d)和維生素E(400mg/d)則無(wú)此作用。
但是近年來(lái)完成的大樣本前瞻性試驗(yàn)未能證實(shí)膳食纖維的保護(hù)作用。Schatzkin等報(bào)道，對(duì)2079名有結(jié)腸癌病史的患者隨機(jī)分成2組，一組予以飲食咨詢并接受低脂高纖維膳食，另一組保持常規(guī)飲食也不予以咨詢，1～4年后結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)2組患者的結(jié)腸腺癌復(fù)發(fā)率無(wú)差異。Albert等近期在美國(guó)Arizona完成的1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，1429名有大腸腺瘤史的患者分別給予低纖維(添加2.0g麥麩/d)和高纖維(添加13.5g麥麩/d)飲食，而2組患者的大腸腺瘤復(fù)發(fā)率相同。Fuchs和Giovannucci等所作的1項(xiàng)大樣本前瞻性隊(duì)列研究也支持以上結(jié)果。這是1項(xiàng)從1976年開(kāi)始的對(duì)美國(guó)121700名注冊(cè)護(hù)士(全部女性)所做的健康調(diào)查。從1980年起以調(diào)查表形式，調(diào)查每名婦女的飲食情況，對(duì)其中88757名符合研究標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)象(34～59歲)，隨訪至1996年。16年中這組研究對(duì)象中共發(fā)生結(jié)腸癌787例，對(duì)27530人做結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤1012例。對(duì)以上資料進(jìn)行分析，經(jīng)調(diào)整年齡、總能量攝入和其他已知危險(xiǎn)因子后，發(fā)現(xiàn)膳食纖維攝入與患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性無(wú)相關(guān)性，纖維攝入最高和最低20%分位相比，結(jié)腸癌相對(duì)危險(xiǎn)度為0.95(95%CI：0.73～1.25)，同樣也未發(fā)現(xiàn)膳食纖維的攝入量與結(jié)腸癌的發(fā)生有相關(guān)性。
英國(guó)牛津的Cochrane中心，收集了到2001年10月為止所有用膳食纖維作干預(yù)的隨機(jī)對(duì)照研究，用系統(tǒng)檢查(systemic review)和meta分析法評(píng)價(jià)了膳食纖維對(duì)降低大腸腺瘤的發(fā)生和復(fù)發(fā)，以及對(duì)結(jié)腸癌發(fā)生的保護(hù)作用。符合分析標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)共5項(xiàng)，包括4349名研究對(duì)象，分析發(fā)現(xiàn)用飲食添加麥麩或高纖維綜合飲食干預(yù)2～4年，干預(yù)組與對(duì)照組結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為1.04(95%CI：0.95～1.13)，危險(xiǎn)度差異(RD)為0.01(95%CI：0.02～0.04)。作者的結(jié)論是“到目前為止的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，尚無(wú)足夠證據(jù)支持增加膳食纖維的攝入，在2～4年中可減少結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生或復(fù)發(fā)。
由于飲食中各營(yíng)養(yǎng)素之間的相互作用十分復(fù)雜，飲食的類型比具體成分更為重要，而飲食干預(yù)往往并非因單一因素的添加所能奏效的。加之，腫瘤的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，飲食干預(yù)也是一項(xiàng)行為學(xué)干預(yù)，膳食纖維及其他膳食成分的保護(hù)作用需要用更科學(xué)、更嚴(yán)格的設(shè)計(jì)和長(zhǎng)期的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證。
(2)化學(xué)預(yù)防(chemoprevention)：
化學(xué)預(yù)防是近些年提出的腫瘤控制的新概念，是指用1種或多種天然或合成的化學(xué)制劑即化學(xué)預(yù)防劑(chemopreventive agent，CPA)防止腫瘤的發(fā)生。從廣義上說(shuō)飲食干預(yù)也是一種化學(xué)預(yù)防，因其通過(guò)改變飲食習(xí)慣實(shí)現(xiàn)，故也可看作是一種行為學(xué)的干預(yù)。化學(xué)預(yù)防劑可通過(guò)抑制和阻斷致癌劑的形成、吸收和作用來(lái)預(yù)防腫瘤的發(fā)生及阻抑其發(fā)展。
根據(jù)Vogelstein的結(jié)腸癌癌變模型，結(jié)腸癌從正常黏膜，經(jīng)一系列的分子生物學(xué)事件，以腺瘤為中間階段，最終惡變而完成，而化學(xué)預(yù)防劑可在不同階段阻遏或逆轉(zhuǎn)腺瘤的發(fā)生或抑制其進(jìn)展為惡性病變。
阿司匹林與其他非類固醇抗炎藥(nonsteroidal antinflammatory drugs，NSAIDs)是研究最廣泛的結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防劑，其主要機(jī)制是通過(guò)不可逆的乙酰化和競(jìng)爭(zhēng)性抑制環(huán)氧化酶-1和環(huán)氧化酶-2(COX-1和COX-2)，從而阻斷前列腺素的合成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并抑制腫瘤血管形成。Thun等1991年報(bào)道，對(duì)662424人在1982～1989年間服用阿司匹林的情況做調(diào)查，不經(jīng)常服用者相對(duì)于不用者，其死于結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性男性為0.77，女性為0.73，而經(jīng)常服用者男女性死于結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性則分別進(jìn)一步降低至0.60和0.58。在1項(xiàng)對(duì)47900名醫(yī)護(hù)人員為期2年的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，如根據(jù)單次調(diào)查確定的經(jīng)常服用阿司匹林者，結(jié)腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)性為0.68，而根據(jù)3次以上調(diào)查確定的“經(jīng)常服用者”，其相對(duì)危險(xiǎn)性進(jìn)一步降低為0.35。在Giovannucci等的護(hù)士健康調(diào)查也發(fā)現(xiàn)89446名女護(hù)士中經(jīng)常服阿司匹林者結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性為0.62，而服用20年以上者危險(xiǎn)性進(jìn)一步降為0.56。
但阿司匹林預(yù)防結(jié)腸癌發(fā)生的作用未能被隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)所證明。在1項(xiàng)對(duì)22071男性醫(yī)務(wù)人員所做的用阿司匹林預(yù)防冠心病的試驗(yàn)中，同時(shí)分析了阿司匹林與結(jié)腸癌的關(guān)系，資料顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組在結(jié)腸癌、結(jié)腸息肉或原位癌發(fā)生方面無(wú)明顯差異，據(jù)分析這可能與阿司匹林劑量低，連續(xù)服用時(shí)間短或隨訪時(shí)間不夠有關(guān)。
關(guān)于非阿司匹林NSAID類對(duì)結(jié)腸癌保護(hù)作用的報(bào)道較少，最近有1項(xiàng)大樣本的回顧調(diào)查發(fā)現(xiàn)，104217名65歲以上老人，從醫(yī)療救助(Medicaid)處方服用非阿司匹林類NSAID的資料分析，其患結(jié)腸癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為0.61，當(dāng)然，其作用還應(yīng)由設(shè)計(jì)嚴(yán)密的前瞻性研究來(lái)證實(shí)。
葉酸是飲食中的微量營(yíng)養(yǎng)素，在蔬菜和水果中含量豐富，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)高葉酸攝入的人群結(jié)腸癌發(fā)病率低，而葉酸攝入減少(往往見(jiàn)于大量飲酒者)則增加患結(jié)腸癌和大腸腺瘤的危險(xiǎn)。研究顯示含大量葉酸的飲食對(duì)結(jié)腸癌的發(fā)生有一定的保護(hù)作用(男性RR=0.78，女性RR=0.91)，而將葉酸添加到飲食中效果更為明顯(男性RR=0.63，女性RR=0.66)。在Giovannucci的護(hù)士健康調(diào)查中婦女每天攝入400µg以上葉酸，對(duì)結(jié)腸癌的保護(hù)作用十分明顯(RR=0.25)，但該保護(hù)作用要在使用15年后才能顯現(xiàn)，提示葉酸是在結(jié)腸癌變的早期發(fā)揮作用。
在人體所作的病例對(duì)照和隊(duì)列研究多數(shù)顯示高鈣飲食與鈣添加劑的應(yīng)用與結(jié)腸癌和大腸腺瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但只有部分結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。主要原因可能是對(duì)鈣攝入量估量不精確，或與其他飲食因素有混雜作用有關(guān)。近年Baron等報(bào)道，930例有大腸腺瘤史的患者隨機(jī)分成服用鈣添加劑(3g/d碳酸鈣，含1.2g成分鈣)或安慰劑2組。研究開(kāi)始后1年和4年分別做結(jié)腸鏡檢查，服鈣片組腺瘤發(fā)生率有一定的下降，與安慰劑組差異顯著(RR=0.85)，而且，鈣添加劑的保護(hù)作用在服藥后1年即可觀察到。
近20年來(lái)美國(guó)男性結(jié)腸癌死亡率呈下降趨勢(shì)，而女性更為明顯，一種解釋是女性在更年期后廣泛應(yīng)用激素替代療法。雌激素預(yù)防結(jié)腸癌的機(jī)制可能與減少次級(jí)膽酸產(chǎn)生，降低胰島素生長(zhǎng)因子-1(insulin growth factor-1)，或直接作用于腸黏膜上皮有關(guān)。
Calle等報(bào)道，應(yīng)用激素替代療法的婦女結(jié)腸癌死亡率明顯下降(RR=0.71)，而連續(xù)應(yīng)用11年以上者更為顯著(RR=0.54)。在護(hù)士健康研究中也發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果(RR=0.65)，但在停藥后5年激素的保護(hù)作用消失。近年來(lái)發(fā)表的2項(xiàng)meta分析的結(jié)果也顯示激素替代療法可使患結(jié)腸癌的危險(xiǎn)度總體下降20%。以上觀察提示雌激素的保護(hù)作用可能發(fā)生在結(jié)腸癌變后期。
多年來(lái)一直認(rèn)為蔬菜和水果中的維生素和抗氧化劑可降低結(jié)腸癌的發(fā)生率，但是多項(xiàng)前瞻性研究并不支持這一假設(shè)。如護(hù)士健康研究，醫(yī)生健康研究等均未發(fā)現(xiàn)在飲食中添加β胡蘿卜素，維生素A、B、D或E對(duì)結(jié)腸癌變的保護(hù)作用。
在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，864名有大腸腺瘤史患者分別予以安慰劑，β胡蘿卜素，維生素C和維生素E以及β胡蘿卜素和維生素C、E合用。1年及4年后做結(jié)腸鏡檢查，未發(fā)現(xiàn)4組對(duì)象在腺瘤發(fā)生方面有差異。
(3)治療癌前病變：
一般認(rèn)為結(jié)腸癌的癌前病變包括腺瘤性息肉、潰瘍性結(jié)腸炎和Crohn病等，而腺瘤與結(jié)腸癌的關(guān)系尤為密切。流行病學(xué)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床和病理研究證實(shí)絕大多數(shù)結(jié)腸癌是由腺瘤癌變而來(lái)，特別是大的、絨毛狀的和有重度非典型增生的腺瘤癌變的可能性更大。根據(jù)Morson的研究，大腸腺瘤如未摘除，則5年內(nèi)有4%的患者可發(fā)生結(jié)腸癌，而10年內(nèi)則有14%可癌變。Stryker等也證明，未經(jīng)治療的大腸腺瘤患者20年內(nèi)其結(jié)腸癌的發(fā)生率可高達(dá)24%。因此，早期發(fā)現(xiàn)并及時(shí)治療大腸腺瘤是防止和減少結(jié)腸癌發(fā)生的理想途徑。 Gilbertsen從50年代開(kāi)始對(duì)45歲以上無(wú)癥狀人群每年1次做乙狀結(jié)腸鏡(硬鏡)檢查，發(fā)現(xiàn)息肉則予以摘除，25年間共有18158人受檢，在受檢人群中僅發(fā)生13例低位結(jié)腸癌，且均為早期，比預(yù)期應(yīng)發(fā)生的75～80例減少85%。1976年Lee分析了美國(guó)25年間結(jié)直腸癌發(fā)生率的變化趨勢(shì)發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌發(fā)病率明顯上升而直腸癌卻下降了23%，在50年代直腸癌占結(jié)腸癌的55%，而70年代僅為30.7%。其認(rèn)為直腸癌減少的原因很可能是廣泛開(kāi)展乙狀結(jié)腸鏡檢查，對(duì)發(fā)現(xiàn)的低位腺瘤積極治療的結(jié)果。
國(guó)內(nèi)浙江醫(yī)科大學(xué)1977～1980年間對(duì)海寧市30歲以上人群做結(jié)腸癌普查，兩次篩檢共完成15cm直腸鏡檢查238 826例，發(fā)現(xiàn)低位大腸息肉4076例，對(duì)其中1410例腺瘤手術(shù)摘除。到1998年為止共做了6次直腸鏡或60cm纖維乙狀結(jié)腸鏡檢(1988年后)隨訪，對(duì)檢出的息肉均予摘除治療，根據(jù)海寧市腫瘤登記資料，該市1992～1996年平均直腸癌發(fā)病率和死亡率分別比1977～1981年下降41%和29%。
但是摘除癌前病變對(duì)結(jié)腸癌預(yù)防的價(jià)值還有待于更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。為此美國(guó)的NCI資助了由Sloan-Kettering紀(jì)念腫瘤中心等7個(gè)單位參加的1項(xiàng)多中心前瞻性臨床試驗(yàn)(National Polyp Study，NlPS)。進(jìn)入NPS的為1980～1990年間做全結(jié)腸鏡的9112名病人，符合研究條件的腺瘤患者為2632人，對(duì)其中1418人摘除腺瘤后隨機(jī)分成2組按不同的檢查頻度進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)做全結(jié)腸鏡和鋇劑灌腸，平均隨訪時(shí)間為5.9年，其間僅發(fā)現(xiàn)5例無(wú)癥狀早期結(jié)腸癌(息肉癌變)，而無(wú)浸潤(rùn)性結(jié)腸癌。與有息肉史病人而未做手術(shù)摘除的2個(gè)參照組相比，該組患者結(jié)腸癌發(fā)病率分別降低90%和88%。與一般人群相比，該組結(jié)腸癌的發(fā)病率也下降76%。該研究充分支持大腸腺瘤可發(fā)展為大腸腺癌的觀點(diǎn)，更證明對(duì)癌前病變的治療可預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生。
2.二級(jí)預(yù)防
對(duì)結(jié)腸癌的高危人群進(jìn)行篩檢，以期發(fā)現(xiàn)無(wú)癥狀的臨床前腫瘤患者。實(shí)現(xiàn)早期診斷，早期治療，提高患者的生存率，降低人群病死率。由于篩檢不僅可以發(fā)現(xiàn)早期結(jié)腸癌，也可發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌的癌前病變——腺瘤性息肉，使之得以及時(shí)治療，以防止癌變的發(fā)生。從這個(gè)意義上說(shuō)，篩檢既是結(jié)腸癌的二級(jí)預(yù)防措施，也是行之有效的一級(jí)預(yù)防手段。
結(jié)腸癌的自然史較長(zhǎng)，從癌前病變發(fā)展到浸潤(rùn)性腫瘤要經(jīng)過(guò)多次基因的缺失、突變等分子生物學(xué)事件，據(jù)估計(jì)需10～15年，這就對(duì)篩檢發(fā)現(xiàn)早期病變提供了機(jī)會(huì)。早期結(jié)腸癌預(yù)后良好，據(jù)美國(guó)NCI疾病監(jiān)測(cè)(SEER)資料顯示1978～1983年的59537例結(jié)腸癌中，原位癌的5年生存率為94.1%，局部病變(Dukes’A)為84.6%，而有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)則下降到5.7%。
國(guó)內(nèi)上海腫瘤醫(yī)院1385例結(jié)腸癌中DukesA、B、C、D各期5年生存率分別為93.9%，74.0%，48.3%和0.31%。但是一般臨床病例中A B期所占比例往往僅40%左右，而C D期高達(dá)60%。Armitage報(bào)道在英國(guó)大多數(shù)醫(yī)院中Dukes’A期僅占6%。由于早期結(jié)腸癌多為無(wú)癥狀或癥狀不明顯，現(xiàn)已肯定通過(guò)篩檢可增加早期病例的檢出率，同時(shí)可發(fā)現(xiàn)癌前病變以及時(shí)處理，從而減少結(jié)腸癌的發(fā)生。由此推斷，結(jié)腸癌的篩檢有可能降低人群的病死率。美國(guó)自1973～1995年結(jié)腸癌病死率下降20.5%，發(fā)病率下降7.4%，特別是1986年后下降速率加快，一般認(rèn)為這可能是與廣泛開(kāi)展結(jié)腸癌篩檢和結(jié)腸鏡摘除發(fā)現(xiàn)的息肉有關(guān)，不大可能是飲食和生活習(xí)慣改變的結(jié)果。
最近美國(guó)NCI、美國(guó)預(yù)防服務(wù)工作委員會(huì)(United States Preventive Service Task Force，USPSTF)以及美國(guó)消化病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association)對(duì)結(jié)腸癌篩檢常用手段，包括：肛門(mén)指檢、糞便隱血試驗(yàn)、乙狀結(jié)腸鏡、氣鋇灌腸和結(jié)腸鏡的應(yīng)用作了評(píng)價(jià)，這是迄今為止對(duì)結(jié)腸癌篩檢是否有效的證據(jù)作的最權(quán)威最全面的回顧。
(1)肛門(mén)指診：
肛門(mén)指診簡(jiǎn)單易行，可查距肛門(mén)8cm內(nèi)的直腸，國(guó)人結(jié)直腸癌約有30%在此范圍內(nèi)，但歐美結(jié)直腸癌中僅10%可為肛門(mén)指診查及。國(guó)內(nèi)海寧市結(jié)腸癌普查乙狀結(jié)腸鏡(15～18cm)的息肉檢出率為1.7%，而肛門(mén)指診僅為0.17%。加之大規(guī)模檢查時(shí)檢查者指端腫脹感覺(jué)失靈，造成檢出率下降。美國(guó)的1項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示，病例選擇1971～1986年間45歲以上死于遠(yuǎn)端直腸癌的病人與對(duì)照組相比在診斷前1年接受肛門(mén)指診的比率2組間無(wú)差異(OR=0.96)。因此肛門(mén)指診作為篩檢手段作用有限，但臨床上是對(duì)有癥狀者做全身體檢必不可少的一部分。
(2)糞便隱血試驗(yàn)：
腸道不顯性出血是結(jié)腸癌及大腸腺瘤最常見(jiàn)的早期癥狀，自1967年Greegor首先用FOBT篩檢結(jié)腸癌以來(lái)，由于其經(jīng)濟(jì)、簡(jiǎn)便、安全，F(xiàn)OBT一直是應(yīng)用最為廣泛的結(jié)腸癌篩檢手段，現(xiàn)有的潛血試驗(yàn)的方法主要為化學(xué)法和免疫法。
化學(xué)法中以愈創(chuàng)木酯試劑Hemoccult Ⅱ(Smith Kline Diagnostics)應(yīng)用最廣、研究最多。它是利用血紅素的類過(guò)氧化物酶活性在H2O2存在下與愈創(chuàng)木酯反應(yīng)產(chǎn)生藍(lán)色;因此動(dòng)物血、紅肉及一些蔬菜如紅蘿卜、蕪菁、花椰菜和某些藥物如鐵劑，非甾體解熱止痛藥等也能產(chǎn)生假陽(yáng)性反應(yīng)。一般認(rèn)為正常人每天腸道生理性出血量小于2ml，而HemoccultⅡ的檢測(cè)敏感性為4～6ml/100g糞便，故FOBT陽(yáng)性則提示為病理性出血。Ransohoff和Lang對(duì)FOBT作系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn)：?jiǎn)未挝此腇OBT篩檢結(jié)腸癌的敏感性為40%，特異性96%～98%，水化后敏感性增加到50%～60%，但特異性下降至90%，最近Lieberman等報(bào)道水化FOBT篩檢結(jié)腸癌敏感性為50%(95%CI：30%～70%)，對(duì)癌和癌前病變(大的絨毛狀伴非典型增生的腺癌)敏感性為24%(95%CI，19%～29%)，特異性為94%(95%CI，93%～95%)。西方國(guó)家50歲以上人群中在控制飲食條件下FOBT陽(yáng)性率為2%，在FOBT陽(yáng)性者中，約10%為結(jié)腸癌，30%為息肉。然而，在我國(guó)普查的正常人中化學(xué)法FOBT(聯(lián)苯胺法)的假陽(yáng)性率可高達(dá)12.10%(23706/206125)，大大限制了其應(yīng)用價(jià)值，這可能與國(guó)人其他消化道出血疾病如胃炎、胃潰瘍、胃癌及痔患病率高有關(guān)。
FOBT篩檢結(jié)腸癌的最早的臨床試驗(yàn)是1975～1985年由Sloan-Kettering紀(jì)念癌癥中心主持，21756名40歲以上無(wú)癥狀者參加篩檢，隨機(jī)分篩檢組和對(duì)照組，在檢出的結(jié)腸癌中，篩檢組65%為Dukes’A和B期，而對(duì)照組僅33%;篩檢組10年生存率明顯高于對(duì)照組(P<0.001)，經(jīng)隨訪10年后篩檢組結(jié)腸癌病死率比對(duì)照組下降43%(P=0.053)。該研究顯示了早癌比例提高，生存期延長(zhǎng)和結(jié)腸癌死亡下降的一致性。對(duì)于FOBT用于篩檢結(jié)腸癌可以降低結(jié)腸癌病死率效果，已至少被3項(xiàng)設(shè)計(jì)良好的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)所證明，屬Ⅰ類證據(jù)，故USPSTF將其先定為A類推薦意見(jiàn)(即強(qiáng)烈推薦)用于人群篩檢。
(3)免疫法：
FOBT是70年代末發(fā)展起來(lái)的，利用血紅蛋白與相應(yīng)抗體的特異性免疫反應(yīng)，避免了化學(xué)法需限制飲食的缺點(diǎn)，提高了篩檢的特異性和敏感性。國(guó)內(nèi)浙江醫(yī)科大學(xué)于1987年研制成功反向間接血凝法(RPHA-FOBT)藥盒，在浙江省海寧市和嘉善縣對(duì)1組3034例有直腸息肉史的高危人群RPHA FOBT篩檢，檢出結(jié)直腸惡性腫瘤11例，息肉465例(其中腺瘤195例)，以60cm纖維腸鏡為參比標(biāo)準(zhǔn)，證明RPHA-FOBT篩檢結(jié)腸癌的敏感性為63.6%，特異性為81.9%，Youden指數(shù)為0.46，均優(yōu)于化學(xué)法。該研究也顯示RPHA-FOBT篩檢息肉的敏感性僅22.1%，但對(duì)惡變傾向大的絨毛狀及管狀絨毛狀腺瘤約有40%的陽(yáng)性率。在此基礎(chǔ)上，鄭樹(shù)等在結(jié)腸癌高發(fā)區(qū)嘉善縣對(duì)75813名30歲以上者用序貫法進(jìn)行結(jié)腸癌篩檢，RPHA-FOBT的總陽(yáng)性率為4.2%，在篩出的21例結(jié)腸癌中Dukes’A和B期占71.4%。
美國(guó)現(xiàn)有多種免疫法FOBT試劑上市，如Hemeselect，InSure和FlexsureOBT等，均應(yīng)用抗人血紅蛋白的單克隆或多克隆抗體來(lái)檢測(cè)糞便隱血。1項(xiàng)用InSure TM試劑對(duì)1組240名結(jié)腸癌的高危人群的檢測(cè)顯示InSureTM用于篩檢結(jié)腸癌的敏感性為87%(20/23)，對(duì)>10mm的腺瘤的敏感性為47.4%(9/19)，對(duì)1組40歲以上正常人群檢測(cè)的特異性為97.9%(88/98)，30歲以下正常人群的特異性97.8%(92/94)。研究證明包括InSureTM在內(nèi)的免疫法FOBT不與肌紅蛋白，動(dòng)物血紅蛋白反應(yīng)，不受飲食和藥物干擾，而且對(duì)上消化道出血的糞便呈陰性反應(yīng)。最近，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)結(jié)腸癌顧問(wèn)組評(píng)價(jià)了現(xiàn)有證據(jù)，認(rèn)為與化學(xué)法FOBT相比，免疫法FOBT可以增加篩檢的特異性，在2003年ACS結(jié)腸癌篩檢指南中增添了以下的說(shuō)明：“在檢測(cè)糞便隱血方面，免疫法隱血試驗(yàn)易為病人接受，其敏感性和特異性優(yōu)于愈木酯法或至少與之相同。”
(4)乙狀結(jié)腸鏡：
Gilbertsen早在50年代初開(kāi)始用乙狀結(jié)腸鏡對(duì)結(jié)腸癌和息肉做篩檢，對(duì)18158人定期做了乙狀結(jié)腸鏡檢查(25cm硬鏡)，經(jīng)25年隨訪發(fā)現(xiàn)，與全國(guó)平均數(shù)相比，篩檢組乙狀結(jié)腸和直腸癌的發(fā)病率明顯下降。由于硬性乙結(jié)腸鏡插入困難，病人接受率低，自從1969年發(fā)明光學(xué)纖維乙結(jié)腸鏡，1976年60cm纖維乙結(jié)腸鏡引入臨床以來(lái)，現(xiàn)25cm硬鏡已為60cm纖維腸鏡所替代，在美國(guó)已有80%以上的家庭醫(yī)師已裝備并使用60cm腸鏡。
美國(guó)的Kaisei健康檢查項(xiàng)目(Kaiser Permanence Multiphasic Health Checkup，MHC)將35～54歲的10713人隨機(jī)分成試驗(yàn)和對(duì)照組。在接受篩檢的5156人中，檢出20例結(jié)腸癌，其Dukes’A期占60%，隨訪16年后發(fā)現(xiàn)5年生存率為90%，10年生存率為80%;而對(duì)照組Dukes’A期僅為48%，10年生存率也為48%。試驗(yàn)組結(jié)腸癌死亡數(shù)明顯小于對(duì)照組(分別為12與29)。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，如僅比較在乙結(jié)腸鏡所能達(dá)到的范圍內(nèi)結(jié)腸癌病死率，試驗(yàn)組和對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
Lieberman等發(fā)現(xiàn)，在纖維乙結(jié)腸鏡檢出遠(yuǎn)端結(jié)腸有息肉的患者，70%～80%在近端結(jié)腸也有新生物。1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在乙結(jié)腸鏡檢出息肉的患者，再做全結(jié)腸鏡，并摘除發(fā)現(xiàn)的腺瘤后，結(jié)腸癌的發(fā)生率下降80%。因此，60cm纖維腸鏡用于篩檢不僅可摘除在內(nèi)鏡可達(dá)范圍內(nèi)的癌前病變，并可作為做全結(jié)腸鏡的指征，從而可降低全部結(jié)腸癌的發(fā)病率。專家認(rèn)為如乙結(jié)腸鏡發(fā)現(xiàn)息肉，需進(jìn)一步做全結(jié)腸鏡的指征如下：65歲以上患者;絨毛狀或≥1cm或多發(fā)性腺瘤;有結(jié)腸癌家族史者。
據(jù)我國(guó)3147例結(jié)腸癌統(tǒng)計(jì)，82%發(fā)生在脾曲以下，即60cm腸鏡檢可達(dá)之處，因此，其應(yīng)用價(jià)值似比西方國(guó)家大。浙江醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所將60cm纖維腸鏡作為結(jié)腸癌序貫篩檢的復(fù)篩手段，對(duì)初篩出的3162例高危人群做了60cm腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌21例，息肉331例;在對(duì)另1組3034例高危對(duì)象中用60cm腸鏡檢出大腸惡性腫瘤11例，息肉563例。60cm腸鏡檢查前用甘露醇粉加大量飲水做腸道準(zhǔn)備，腸道清潔度滿意或基本滿意者在95%左右，全部6000多例腸鏡檢查無(wú)一穿孔。根據(jù)我國(guó)的國(guó)情，60cm纖維腸鏡還無(wú)法用作初篩手段，但是作為1個(gè)簡(jiǎn)便可行、相對(duì)可靠的復(fù)篩或診斷措施還是值得大力推廣的。
目前至少已有2項(xiàng)病例對(duì)照研究顯示用乙狀結(jié)腸鏡篩檢，可降低結(jié)腸癌的病死率，在Selby的研究中用的是乙狀結(jié)腸硬鏡檢查，而Newcomb的研究中主要是纖維乙結(jié)腸鏡檢查，2項(xiàng)研究均顯示曾做過(guò)1次以上乙結(jié)腸鏡檢查者比從未做過(guò)鏡檢者，死于遠(yuǎn)端結(jié)腸和直腸癌的危險(xiǎn)性降低70%～90%。
Thiis-Evensen等報(bào)道，1983年從挪威一般人群中抽取799名對(duì)象，隨機(jī)分成乙結(jié)腸鏡篩檢組和對(duì)照組，篩檢組中81%接受了乙結(jié)腸鏡檢，如發(fā)現(xiàn)息肉再做全結(jié)腸鏡。13年后(1996)，2組中有451人(71%)接受全結(jié)腸鏡檢查，發(fā)現(xiàn)篩檢組和對(duì)照組間息肉發(fā)生率無(wú)差異，但篩檢組高危息肉(≥1cm，有非典型增生者)發(fā)生率似低于對(duì)照組(RR=0.6，95%CI：0.3～1.0，P=0.07)，另?yè)?jù)登記篩檢組發(fā)生2例結(jié)腸癌而對(duì)照組為10例(RR=0.2，95%CI：0.03～0.95)。但由于篩檢組總體死亡率大于對(duì)照組(主要由于心血管疾病死亡)，難以得出乙結(jié)腸鏡篩檢有利于降低結(jié)腸癌病死率的結(jié)論。目前，在英國(guó)和美國(guó)有2項(xiàng)乙狀結(jié)腸鏡篩檢結(jié)腸癌的隨機(jī)對(duì)照人群試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。盡管乙狀結(jié)腸鏡篩檢結(jié)腸癌的效果尚缺乏可靠的證據(jù)，但ACS和USPSTF仍將60cm纖維腸鏡檢查推薦為結(jié)腸癌篩檢的主要手段之一。
(5)全結(jié)腸鏡：
單獨(dú)用全結(jié)腸鏡做結(jié)腸癌篩檢降低結(jié)腸癌發(fā)病率和病死率尚無(wú)臨床試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)，但全結(jié)腸鏡往往與其他篩檢手段，如FOBT或乙狀結(jié)腸鏡合用，對(duì)于降低結(jié)腸癌發(fā)病和死亡的效果是明確的。Lieberman和Imperiale的研究均顯示在脾曲以上檢出有進(jìn)展性新生物(≥1cm直徑，絨毛狀伴非典型增生的腺瘤及癌)的患者中有一半并無(wú)遠(yuǎn)端結(jié)腸及直腸息肉，提示用全結(jié)腸鏡作為篩檢手段的必要性。但是結(jié)腸鏡費(fèi)用昂貴，準(zhǔn)備繁復(fù)，病人接受程度差，且有一定的并發(fā)癥率(嚴(yán)重并發(fā)癥率穿孔出血約0.3%，病死率約1/20000)，故單用結(jié)腸鏡做篩檢的合理性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。
(6)氣鋇雙重對(duì)比灌腸：
盡管ACS推薦意見(jiàn)中把每5年做1次氣鋇雙重對(duì)比灌腸(DCBE)作為結(jié)腸癌篩檢手段，但沒(méi)有研究證明DCBE對(duì)降低結(jié)腸癌發(fā)病和死亡有效。Winawer等用全國(guó)息肉研究的資料，以全結(jié)腸鏡檢查的結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)DCBE作評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)對(duì)<0.5cm的息肉DCBE的敏感性為32%，0.6～1cm的息肉為53%，對(duì)>1cm的息肉(包括2例癌性息肉)為48%，而DCBE的特異性為85%。DCBE的敏感性雖較低，但可檢查全結(jié)腸，并發(fā)癥率低，廣泛為醫(yī)務(wù)人員和病人接受，故仍可作為結(jié)腸癌篩檢手段之一。
(7)其他技術(shù)：
針對(duì)近年來(lái)出現(xiàn)的檢測(cè)結(jié)腸癌和腺瘤性息肉的新技術(shù)，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)結(jié)腸癌顧問(wèn)組(ACS Colorectal Cancer Advisory Group)于2002年4月召開(kāi)研討會(huì)，對(duì)CT結(jié)直腸成像術(shù)、免疫法糞便潛血試驗(yàn)、糞便分子標(biāo)志以及膠囊錄像內(nèi)鏡在結(jié)腸癌篩檢中的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)并得到一致意見(jiàn)。
CT結(jié)直腸成像術(shù)(CT Colonography)又稱虛擬結(jié)腸鏡(virtual colonoscopy)始出現(xiàn)于1994年，是利用螺旋CT快速多重掃描，對(duì)結(jié)腸內(nèi)部結(jié)構(gòu)作二維或三維成像，模擬結(jié)腸鏡的結(jié)果，但避免了結(jié)腸鏡的侵入性操作。據(jù)美國(guó)多個(gè)中心研究結(jié)果顯示對(duì)于>1cm的息肉CT結(jié)直腸成像術(shù)的敏感性接近90%，而對(duì)<0.5cm者則下降到50%左右，而對(duì)結(jié)腸癌的敏感性則為100%而且無(wú)假陽(yáng)性。
結(jié)腸癌變過(guò)程涉及多基因突變，腫瘤細(xì)胞及其前體細(xì)胞中突變的DNA脫落排出，用PCR技術(shù)擴(kuò)增便可從糞便中檢出。用糞便中突變DNA作為分子標(biāo)記檢測(cè)結(jié)腸癌是近年來(lái)發(fā)展的新技術(shù)。EXACT公司研發(fā)的突變DNA檢測(cè)試劑盒，檢測(cè)包括K-ras，APC，p53基因上結(jié)腸癌常見(jiàn)的15個(gè)突變位點(diǎn)及在微衛(wèi)星不穩(wěn)定標(biāo)記bat-26上的突變點(diǎn)。在1項(xiàng)小樣本的雙盲試驗(yàn)中61例對(duì)象包括22例結(jié)腸癌，11例大腺瘤和128名正常人。糞便突變DNA對(duì)結(jié)腸癌的敏感性為91%，腺瘤的敏感性為82%，特異性為93%，如不包括K-ras突變，則腸癌的敏感性不變，腺瘤下降為73%，而特異性則上升為100%。
顧問(wèn)小組回顧了這些新技術(shù)并得出一致結(jié)論：CT結(jié)直腸成像術(shù)和糞便突變DNA檢測(cè)是有前景的新技術(shù)，但目前尚無(wú)足夠證據(jù)推薦其為篩檢手段，對(duì)于免疫法潛血試驗(yàn)則認(rèn)為其敏感性和特異性優(yōu)于或等于化學(xué)法，同時(shí)對(duì)患者而言使用更為方便。對(duì)于膠囊錄像內(nèi)鏡(capsule video endoscopy)，因其設(shè)計(jì)限于檢查上消化道和小腸，并不適合于結(jié)腸癌和息肉的檢查。
(8)篩檢方案：
1980年美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(ACS)提出結(jié)腸癌篩檢指南，后雖經(jīng)多次修改，但基本要點(diǎn)并無(wú)改變。針對(duì)結(jié)腸癌的高危人群美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(American Gastroenterological Association)提出結(jié)腸癌危險(xiǎn)度分層篩檢方案。
①鑒于我國(guó)結(jié)腸癌發(fā)病率相對(duì)低，發(fā)病年齡提前，衛(wèi)生資源有限，ACS的方案難以在中國(guó)推行。在以往工作基礎(chǔ)上鄭樹(shù)等提出結(jié)腸癌的序貫法人群篩檢模式。
A.用調(diào)查表作結(jié)腸癌危險(xiǎn)度數(shù)量化評(píng)估，計(jì)算出每一受檢對(duì)象罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)度AD值，以AD≥0.3為陽(yáng)性閾值;同時(shí)對(duì)受檢對(duì)象做RPHA FOBT，以此2項(xiàng)初篩出高危人群。
B.對(duì)高危人群用60cm纖維腸鏡做復(fù)篩。
C.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，F(xiàn)OBT持續(xù)陽(yáng)性則推薦做全結(jié)腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。
②用此模式在結(jié)腸癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)嘉善縣30歲以上75 813人中，篩出高危人群4299人，完成60cm腸鏡3162例(73.6%)，檢出結(jié)腸癌21例，其中結(jié)腸癌占62%，Dukes A B期占71.4%。在該方案推廣的基礎(chǔ)上，檢查者又提出進(jìn)一步優(yōu)化的方案：
A.篩檢對(duì)象≥40歲。
B.有以下1項(xiàng)者應(yīng)作60cm纖維腸鏡檢查：RPHA FOBT陽(yáng)性;一級(jí)親屬患結(jié)腸癌史;本人以往有癌腫史;有2項(xiàng)以上下列癥狀者，如慢性便秘，黏液血便，慢性腹瀉，腸息肉史，慢性闌尾炎，精神刺激史。
C.如60cm腸鏡檢查陰性，F(xiàn)OBT復(fù)查陽(yáng)性，應(yīng)做全結(jié)腸鏡或氣鋇雙重造影。
算出每一受檢對(duì)象罹患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)度AD值，以AD≥0.3為陽(yáng)性閾值;同時(shí)對(duì)受檢對(duì)象做RPHA FOBT，以此兩項(xiàng)初篩出高危人群。
D.對(duì)高危人群用60cm纖維腸鏡做復(fù)篩。
E.60cm腸鏡陰性者用FOBT隨訪，F(xiàn)OBT持續(xù)陽(yáng)性則推薦做全結(jié)腸鏡和(或)氣鋇雙重造影。
3.三級(jí)預(yù)防
對(duì)臨床腫瘤患者積極治療，以提高患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)生存期。
結(jié)腸癌鑒別
臨床鑒別要點(diǎn)是病期的長(zhǎng)短、糞便檢出寄生蟲(chóng)、鋇灌腸所見(jiàn)病變形態(tài)和范圍等。其中最可靠的仍是通過(guò)結(jié)腸鏡取活組織檢查。
1.特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎
占誤診病例的15%。結(jié)腸癌，尤其是左半結(jié)腸乳頭狀癌或菜花狀癌，病情發(fā)展到一定程度時(shí)，常可出現(xiàn)腹瀉、黏液便、膿血便、大便次數(shù)增多、腹脹、腹痛、消瘦、貧血等癥狀，伴有感染者尚可有發(fā)熱等中毒癥狀，這些都與特發(fā)性潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀相似。X線檢查時(shí)，兩者也有相類似之處。故而在臨床上很容易引起誤診，特別是對(duì)于青年病人，更少想到腫瘤的存在。
2.闌尾炎
占誤診病例的10%左右。回盲部癌常因局部疼痛和壓痛而診斷為闌尾炎。特別是晚期回盲部癌，局部常發(fā)生壞死潰爛和感染，臨床表現(xiàn)有體溫升高，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，局部壓痛或觸及腫塊，常診斷為闌尾膿腫，而采取保守治療。經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療，腫塊不見(jiàn)縮小，甚至增大，才考慮到腫瘤。一般闌尾膿腫認(rèn)真詢問(wèn)病史都有急性發(fā)病過(guò)程，有炎癥表現(xiàn)，在短期治療觀察后常可明顯好轉(zhuǎn)。如癌腫與闌尾炎并存或因癌腫致闌尾阻塞致闌尾炎，雖治療有所好轉(zhuǎn)，但不會(huì)徹底，停藥后繼續(xù)加重須進(jìn)一步檢查診斷。在高度懷疑時(shí)應(yīng)及時(shí)手術(shù)探查。
3.腸結(jié)核
腸結(jié)核在我國(guó)比較常見(jiàn)，其好發(fā)部位在回腸末端、盲腸及升結(jié)腸。臨床最常見(jiàn)的癥狀有腹痛、腹塊、腹瀉、便秘交替出現(xiàn)，這在結(jié)腸癌病人中亦較多見(jiàn)。特別是增殖性腸結(jié)核與結(jié)腸癌有很多相似之處，如低熱、貧血、消瘦、乏力，局部可以捫到腫塊等。但腸結(jié)核的全身癥狀更明顯，表現(xiàn)為午后低熱或不規(guī)則發(fā)熱、盜汗、消瘦乏力。故當(dāng)臨床上出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，尤其是以腹瀉為首診癥狀時(shí)，臨床上常易從常見(jiàn)病、多發(fā)病角度考慮，首先想到結(jié)核病。大約有1%的病人在術(shù)前將結(jié)腸癌誤診為腸結(jié)核。檢查血象卻有特殊改變，血沉快，結(jié)核菌素試驗(yàn)呈強(qiáng)陽(yáng)性。結(jié)合病史、年齡及全身表現(xiàn)一般可明確診斷。
4.結(jié)腸息肉
結(jié)腸息肉是常見(jiàn)的良性腫瘤，大多發(fā)生在乙狀結(jié)腸，其主要癥狀是便血，血為鮮血，不與糞便混淆，有些病人還可有膿血樣便。X線檢查均表現(xiàn)為充盈缺損。如不做纖維結(jié)腸鏡活檢病理檢查，則可將息肉樣結(jié)腸癌誤診為結(jié)腸息肉。腺瘤和息肉是最常見(jiàn)的結(jié)腸良性腫瘤和瘤樣病變，二者在組織學(xué)上有明顯區(qū)別：腺瘤可以發(fā)生癌變，息肉多不轉(zhuǎn)變?yōu)榘６呔蓡伟l(fā)或多發(fā)。在X線氣鋇雙重造影檢查時(shí)，呈邊緣光滑銳利的圓形或橢圓形充盈缺損，在腸腔內(nèi)，若有蒂可上下移動(dòng)，結(jié)腸輪廓多無(wú)改變，腺瘤或息肉周邊如附近有少量鋇劑時(shí)可形成一環(huán)狀陰影，與氣體形成鮮明對(duì)比。行纖維結(jié)腸鏡檢查并取活組織送病理檢查，則是最有效的鑒別方法。
5.血吸蟲(chóng)病肉芽腫
多見(jiàn)于流行區(qū)，在我國(guó)南方多見(jiàn)，解放后隨血吸蟲(chóng)防治工作的開(kāi)展，目前已少見(jiàn)。腸血吸蟲(chóng)病是血吸蟲(chóng)卵在腸黏膜下沉積，早期引起較大的慢性炎癥性肉芽腫。后期結(jié)腸纖維組織增生，與周圍組織粘連形成炎性腫塊，結(jié)腸黏膜不斷形成潰瘍和瘢痕。由于潰瘍修復(fù)組織增生，可形成息肉樣增生。少數(shù)病例可癌變，在流行區(qū)結(jié)腸癌亦有腸血吸蟲(chóng)病者均占48.3%～73.9%，說(shuō)明血吸蟲(chóng)病與結(jié)腸癌有密切關(guān)系。所以在流行區(qū)或曾在流行區(qū)居住過(guò)的腸血吸蟲(chóng)病患者，既往已明確診斷，更有必要排在無(wú)相伴的結(jié)腸癌或本身的癌變。除行X線和纖維結(jié)腸鏡檢查及活檢外，結(jié)合血吸蟲(chóng)感染病史，糞便中蟲(chóng)卵檢查，均有助于結(jié)腸癌和血吸蟲(chóng)病所致的腸道癌變的鑒別。
6.阿米巴肉芽腫
在阿米巴肉芽腫形成時(shí)據(jù)其所在結(jié)腸的部位，于腹部的相應(yīng)處可捫及腫塊或有腸梗阻癥狀。行糞便檢查時(shí)可找到阿米巴滋養(yǎng)體及包囊，X線檢查30%～40%的患者可有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)，黏膜上有息肉增生。阿米巴肉芽腫為多發(fā)，常在腸管上產(chǎn)生巨大的單側(cè)性邊緣缺損或圓形切跡。
結(jié)腸癌飲食
一）結(jié)腸癌食療方(下面資料僅供參考，詳細(xì)需要咨詢醫(yī)生)
1.菱粥：
帶殼菱角20個(gè)，蜂蜜1匙，糯米適量。將菱角洗凈搗碎，放瓦罐內(nèi)加水先煮成半糊狀。再放入適量糯米煮粥，粥熟時(shí)加蜂蜜調(diào)味服食。經(jīng)常服食，具有益胃潤(rùn)腸作用。
2.藕汁郁李仁蛋：
郁李仁8克，雞蛋1只，藕汁適量。將郁李仁與藕汁調(diào)勻，裝入雞蛋內(nèi)，濕紙封口，蒸熟即可。每日2次，每次1劑，具有活血止血，涼血，大便有出血者可選用。
3.瞿麥根湯：
鮮瞿麥根60克或干根30克。先用米泔水洗凈，加水適量煎成湯。每日1劑，具有清熱利濕作用。
4.茯苓蛋殼散：
茯苓30克，雞蛋殼9克。將茯苓和雞蛋殼熔干研成末即成。每日2次，每次1劑，用開(kāi)水送下，此藥膳具有蔬肝理氣，腹痛、腹脹明顯者可選用，另外還可選用萊服粥。
5.桑椹豬肉湯：
桑椹50克，大棗10枚，豬瘦肉適量。桑椹加大棗，豬肉和鹽適量一起熬湯至熟。經(jīng)常服食，具有補(bǔ)中益氣，下腹墜脹者可用此方。
6.荷蒂湯：
鮮荷蒂5個(gè)，如無(wú)鮮荷蒂可用干者替代，冰糖少許。先將荷蒂洗凈，剪碎、加適量水，煎者1小時(shí)后取湯，加冰糖后即成。每日3次，具有清熱，涼血，止血，大便出血不止者可用此膳。
7.魚(yú)腥草蓮子湯：
魚(yú)腥草10克，蓮子肉30克，以上藥用水煎湯即成。每日2次，早晚服用，具有清熱燥濕，瀉火解毒，里急后重者宜用。
8.木瓜燉大腸：
木瓜10克，肥豬大腸30cm。將木瓜裝入洗凈的大腸內(nèi)，兩頭扎緊，燉至熟爛，即成。飲湯食腸，此膳具有清熱和胃、行氣止痛。
9.水蛭海藻散：
水蛭15克，海藻30克。將水蛭和海藻干研細(xì)末，分成10包即成。每日2包，用黃酒沖服，此膳具有逐淤破血、清熱解毒的作用。
10.菱薏藤湯：
菱角10個(gè)，薏苡米12克，鮮紫蘇12克。將紫蘇撕成片，再與菱角、薏苡仁用水煎湯即成。每日3克，具有清熱解毒，健脾滲濕。
11.肉桂芝麻煲豬大腸：
肉桂50克，黑芝麻60克，豬大腸約30厘米。豬大腸洗凈后將肉桂和芝麻裝入大腸內(nèi)，兩頭扎緊，加清水適量煮熟，去肉桂和黑芝麻，調(diào)味后即成。飲湯吃腸，此膳外提中氣，下腹墜脹，大便頻者可選用。
二）結(jié)腸癌吃哪些對(duì)身體好：
1.應(yīng)注意多吃富含膳食纖維的蔬菜水果，如菠菜、油菜、白菜、芹菜、韭菜及蘿卜等綠葉蔬菜、以及水果等，以保持大便通暢，減少糞便中致癌物與結(jié)腸黏膜的接觸時(shí)間。
2.結(jié)腸癌向腸腔凸起，腸腔變窄時(shí)，就要控制膳食纖維的攝入，此時(shí)應(yīng)給予易消化、細(xì)軟的半流食品，如小米粥、濃藕粉湯，大米湯、粥、玉米面粥、蛋羹、豆腐腦等，
3.多吃含新鮮的蔬菜和水果。
三）結(jié)腸癌最好不要吃哪些食物：
1.減少食物中的脂肪和動(dòng)物蛋白的攝入。可減少其分解產(chǎn)物的致癌物產(chǎn)生及致癌作用，以減少結(jié)腸癌發(fā)病的潛在危險(xiǎn)。
2.忌食生冷辛辣等刺激性食物。
3.忌煙酒。
(以上資料僅供參考，詳細(xì)請(qǐng)咨詢醫(yī)生)
